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Modello matematico della dinamica intracranica finalizzato alla indagine clinica

Dipartimento di Elettronica, Informatica e Sistemistica - Bologna

In questo lavoro sono presentati diversi esempi di simulazione su calcolatore della dinamica intracranica. Le simulazioni sono state eseguite usando un modello matematico sviluppato dagli autori in anni precedenti. I principali fenomeni fisiologici e biomeccanici descritti dal modello comprendono: la produzione ed il riassorbimento del liquido cerebrospinale, la caratteristica pressione-volume del compartimento cranio-spinale, la collassabilità del letto venoso intracranico, la velocità di flusso nell'arteria cerebrale media, la circolazione arteriosa-arteriolare piale, sottoposta all'azione dei meccanismi di regolazione cerebrovascolare. In particolare, il calibro delle larghe e piccole arterie piali risente, nel modello, sia dell'azione dei meccanismi di autoregolazione, sia della reattività alla CO₂, in accordo con i dati riportati nella letteratura fisiologica.
Le principali situazioni simulate attraverso il modello riguardano: la autoregolazione cerebrale in condizioni fisiologiche; la genesi di oscillazioni auto-sostenute della pressione intracranica ('onde plateau'); la sensitività, alle variazioni della pressione intracranica, delle principali quantità misurate con il Doppler transcranico (velocità sistolica, diastolica e media, indice di pulsatilità di Gosling); l'effetto di una ipercapnia o di una ipocapnia acute sull'andamento temporale della pressione intracranica.
I risultati ottenuti suggeriscono che la dinamica intracranica è il prodotto di molteplici fattori agenti simultaneamente, la cui interazione può indurre risposte anche fra loro profondamente diverse a seconda del valore dei parametri del modello (e quindi a seconda dello stato del paziente). Particolarmente degna di nota è la presenza, nel modello, di una soglia nel valore dei parametri, oltre la quale la dinamica intracranica diviene instabile. L'instabilità può indurre variazioni sproporzionate della pressione intracranica, del flusso ematico cerebrale e della altre grandezze intracraniche, con conseguente rischio di ipertensione intracranica, ischemia e danno cerebrale secondario.
Il presente lavoro enfatizza come l'uso dei modelli matematici, e delle moderne tecniche di simulazione numerica al calcolatore, possa essere di ausilio alla pratica clinica nell'analisi dei complessi fenomeni non-lineari che caratterizzano l'emodinamica cerebrale in condizioni fisio-patologiche diverse, e nella individuazione delle terapie più appropriate per il trattamento di pazienti neurochirurgici.
 

La comprensione dei complessi legami esistenti fra emodinamica cerebrale, dinamica del fluido cerebrospinale e pressione intracranica riveste la massima importanza nella terapia di pazienti con gravi patologie cerebrali. Tuttavia, l'analisi della dinamica intracranica è resa particolarmente complessa da molti fattori concomitanti. Innanzitutto, i vasi cerebrali sono soggetti all'azione di potenti meccanismi di regolazione, che operano in risposta a diverse perturbazioni con lo scopo di mantenere il flusso ematico cerebrale (FEC) adeguato alle esigenze del metabolismo e della funzione. È nota la proprietà del FEC di rimanere approssimativamente costante per variazioni della pressione di perfusione cerebrale (PPC) nel range 50-150 mmHg. Questo fenomeno, indicato, nella letteratura fisiologica con il termine di 'autoregolazione', è quasi certamente il risultato della sinergia fra diversi meccanismi (miogeno, neurogeno, metabolico, e meccanismi dipendenti dall'endotelio). Inoltre, diversi autori sottolineano l'esistenza di una significativa 'eterogeneità' nella risposta di segmenti consecutivi del letto cerebrovascolare alle variazioni della pressione di perfusione (1): le larghe arterie piali sembrano essere sensibili soprattutto a moderate variazioni pressorie, mentre le piccole arterie piali mostrano una massiccia vasodilatazione quando la pressione di perfusione si abbassa fino al limite inferiore dell'autoregolazione (PPC 50-60 mmHg).
I vasi cerebrali sono poi estremamente sensibili alle variazione della concentrazione dei gas nel sangue, in particolare ai livelli di O₂ e CO₂ ematici. L'ipercapnia è un potente vasodilatatore dei vasi cerebrali, essendo in grado di fare aumentare il FEC fino a oltre il doppio del suo valore basale; analogamente, l'ipocapnia può indurre significative riduzioni del FEC e del volume ematico cerebrale (2). Alterazioni del livello di CO₂ nel sangue sono usate di frequente nelle unità di terapia intensiva neurochirurgiche al fine di controllare il livello della pressione intracranica (PIC) e fissare un opportuno valore per il FEC (3).
Un terzo aspetto, che merita particolare attenzione, deriva dall'essere la circolazione cerebrale racchiusa entro uno spazio a pareti rigide (il compartimento cranio-spinale) che presenta una capacità molto limitata di accogliere eventuali variazioni di uno dei volumi interni. Ciò significa che eventuali variazioni del volume ematico cerebrale, indotte dall'azione dei meccanismi di regolazione, causano la compressione o lo spostamento delle altre strutture intracraniche, provocando un conseguente aumento della PIC. Vi sono, sostanzialmente, due meccanismi fondamentali attraverso i quali il sistema cranio-spinale può accogliere l'aumento di volume di uno dei suoi componenti: la complianza cranio-spinale, solitamente descritta mediante l'uso di una relazione pressione-volume di tipo esponenziale, e la circolazione del liquido cerebrospinale (LCS) (in particolare il riassorbimento di liquor a livello dei seni durali). Entrambi questi meccanismi rivestono una notevole importanza clinica, e un loro eventuale danneggiamento può avere conseguenze gravi per il paziente. Infatti, se la capacità di compenso intracranica è insufficiente, in conseguenza di una diminuzione della complianza e/o di un ridotto deflusso liquorale, le variazioni di volume ematico cerebrale indotte dall'azione dei meccanismi di regolazione possono provocare delle notevoli variazioni della PIC, con conseguente rischio di ipertensione intracranica, di ischemia cerebrale e di danno cerebrale secondario.
Un quarto problema di cui tenere conto è che i meccanismi di regolazione cerebrovascolare possono essere facilmente danneggiati, ad esempio in seguito a trauma cranico o ad emorragia subaracnoidea. Potere stabilire quale è l'efficienza dei meccanismi che regolano il FEC nei pazienti sotto esame riveste la massima importanza, sia al fine di stabilire la migliore terapia, sia per evitare la possibile insorgenza di fenomeni ischemici. In particolare, una stessa manovra terapeutica, che può avere determinate conseguenze in un paziente con meccanismi di regolazione cerebrovascolare preservati, può indurre invece risposte totalmente diverse in pazienti con regolazione danneggiata.
Ulteriori problemi nascono allorché si cerca di studiare l'emodinamica cerebrale attraverso misure non-invasive. Sebbene le misure più idonee per caratterizzare la dinamica intracranica, infatti, siano quelle di PIC e di FEC, tali misure possono essere eseguite solo in particolari soggetti neurochirurgici, a causa del loro elevato grado di invasività.
L'uso del Doppler Transcranico (TCD), utilizzato soprattutto per misurare la velocità del flusso a livello della arteria cerebrale media (ACM) è attualmente il metodo più comune nella pratica clinica per valutare l'emodinamica intracranica, grazie ai suoi indubbi pregi di non-invasività e di continuità nell'acquisizione del dato (4).Tuttavia, il legame esistente fra l'andamento delle grandezze misurate con il Doppler transcranico, la PIC e l'emodinamica cerebrale è assai complesso, ed è tuttora di difficile valutazione nonostante il crescente numero di studi clinici e sperimentali apparsi recentemente sull'argomento (5, 6).
L'analisi dei molti problemi catalogati in precedenza è resa ancora più difficile dal fatto che i vari fattori costituenti il sistema cranio-spinale interagiscono in modo fortemente non-lineare. Ciò significa che, in genere, non è possibile applicare il principio di sovrapposizione degli effetti; pertanto, il risultato di più meccanismi operanti contestualmente può essere radicalmente diverso dalla somma delle singole azioni analizzate singolarmente.
La complessità delle relazioni intercorrenti fra le diverse grandezze intracraniche, e le loro modificazioni in condizioni pato-fisiologiche possono essere chiarite attraverso l'uso di modelli matematici simulati su calcolatore. Questa tecnica, infatti, consente di analizzare, in termini quantitativi rigorosi, i diversi fattori che operano all'interno del sistema cranio-spinale, tenendo conto delle loro mutue interazioni e della loro dipendenza reciproca. Inoltre, la disponibilità odierna di sofisticati pacchetti software orientati alla simulazione numerica rende possibile la realizzazioni di amichevoli sistemi di interfaccia ingresso-uscita rivolti anche all'utente non specialista.
Nel corso degli anni precedenti il nostro gruppo ha sviluppato diversi modelli della dinamica intracranica e della regolazione cerebrovascolare, alcuni finalizzati all'indagine fisiologica (7, 8) altri alla pratica clinica (9-12). In particolare, l'uso dei modelli più orientati alla clinica ha permesso di simulare correttamente molti dei complessi fenomeni intracranici elencati in precedenza.
Scopo del presente lavoro è di fornire un quadro riassuntivo generale delle potenzialità del modello, senza entrare in specifiche considerazioni matematiche. Dopo una breve descrizione puramente qualitativa delle principali caratteristiche fisiologiche e biomeccaniche del modello, vengono presentati e discussi i risultati di alcune simulazioni di interesse clinico. I principali fenomeni analizzati riguardano:

1) l'autoregolazione cerebrale in condizioni fisiologiche;

2) l'autoregolazione cerebrale in pazienti patologici con meccanismi di compenso cranio-spinale danneggiati, e conseguente sviluppo di oscillazioni della PIC;

3) l'effetto di alterazioni della PIC sull'andamento della velocità di flusso nella arteria cerebrale media, misurata con il TCD;

4) l'effetto di alterazioni della concentrazione ematica di CO₂ (sia ipercapnia che ipocapnia) sull'andamento temporale della PIC.

Infine, i risultati ottenuti saranno discussi ponendo particolare enfasi sulla loro rilevanza clinica.
Tutti gli aspetti matematici del modello, insieme ai valori numerici dei parametri, sono riportati nei lavori precedenti (9-12).
 

L'analisi della dinamica intracranica è stata condotta utilizzando un modello sviluppato da Ursino et al. in anni precedenti (9-12). Nel modello gli andamenti temporali delle principali grandezze intracraniche (pressione intracranica, flusso ematico cerebrale, raggio interno a livello delle arterie prossimali e delle arteriole piali, velocità del flusso nella ACM, pressione venosa intracranica, ecc..) derivano dalla interazione fra diversi compartimenti, ciascuno caratterizzato da una propria dinamica a da specifici valori dei parametri. I principali compartimenti inclusi nel modello, e le principali leggi biomeccaniche adottate per descrivere il comportamento di ciascuno di essi, sono brevemente riassunti nel seguito. La descrizione completa delle equazioni matematiche, l'assegnamento di un opportuno valore numerico ai parametri, e la simulazione di svariati eventi fisiopatologici sono ampiamente rintracciabili nei lavori citati.

L'arteria cerebrale media - Per potere calcolare un valore approssimato per la velocità del flusso nella arteria cerebrale media, nel modello si è ipotizzato che la ACM si comporti passivamente in risposta ad alterazioni della pressione transmurale (PAS - PIC): misure dirette, infatti, mostrano che le alterazioni attive nel calibro della ACM in seguito a stimoli emodinamici sono modeste (13). La caratteristica pressione-raggio dell'arteria è stata descritta attraverso una funzione mono-esponenziale, i cui parametri sono stati assegnati in modo da riprodurre i dati riportati in Hayashi (14). Infine, la velocità del flusso nella ACM è calcolata come rapporto fra flusso ematico nell'arteria e sezione trasversale, e assumendo che circa 1/3 del FEC totale perfonde ciascuna ACM.
 

Il compartimento delle arterie-arteriole piali - Nel modello sono stati adottati due compartimenti distinti per descrivere, rispettivamente, l'emodinamica nelle larghe e nelle piccole arterie piali. Tale distinzione è stata adottata poiché, da lavori fisiologici su animale, la risposta attiva delle larghe arterie piali risulta profondamente diversa da quella delle arteriole, sia per quanto riguarda il suo andamento temporale che il tipo di meccanismo di regolazione coinvolto. Di conseguenza, si è assunto che le larghe arterie piali siano sottoposte all'azione di un meccanismo di retroazione pressione-dipendente (di natura miogena o, più verosimilmente, neurogena) mentre le arteriole distali sono regolate da un meccanismo flusso-dipendente. Le principali proprietà emodinamiche di ciascun segmento sono state descritte, in sintesi, attraverso l'uso di due quantità biomeccaniche: la resistenza idraulica, che consente di riprodurre le perdite viscose di energia e la conseguente caduta pressoria, e la complianza vascolare, derivata dalla caratteristica pressione-volume non-lineare tipica dei vasi ematici. Entrambe queste quantità, tuttavia, dipendono fortemente dal raggio dei vasi e, di conseguenza, sono modulate dall'azione dei meccanismi di regolazione cerebrovascolare. L'azione di tali meccanismi sul calibro vasale, e pertanto sulla complianza e sulla resistenza, è stata simulata facendo uso della legge di Laplace (16) che stabilisce l'equilibrio delle forze (elastiche, viscose e muscolari) agenti nella parete in direzione tangenziale, ed assumendo che la tensione della muscolatura liscia vasale dipenda in modo opportuno dai fattori di controllo.

Il compartimento venoso intracranico - Analogamente a quanto fatto per il letto arterioso-arteriolare piale, anche per il letto venoso intracranico si sono considerati due parametri biomeccanici: resistenza e complianza. Inoltre, in accordo con le attuali conoscenze fisiologiche, si è assunto che l'azione dei meccanismi di regolazione sia trascurabile a livello delle vene cerebrali, e che pertanto tali vasi si comportino in maniera passiva. Di conseguenza la complianza venosa è stata assunta inversamente proporzionale al valore locale della pressione transmurale. La resistenza venosa è influenzata in modo significativo dal collasso che la porzione terminale (lacune laterali e vene a ponte) subisce in condizioni di ipertensione intracranica (17). Nel modello il collasso del letto venoso terminale intracranico è stato riprodotto ricorrendo ad un meccanismo analogo a quello del resistore di Starling (16).
 

Il compartimento del fluido cerebrospinale - Sia la produzione del LCS dai capillari cerebrali, sia il deflusso liquorale verso i seni durali sono descritti come meccanismi passivi. Il valore del tasso di produzione liquorale è calcolato come rapporto fra la pressione transmurale a livello capillare (pressione capillare cerebrale meno PIC) e la resistenza alla produzione del LCS. Analogamente, la velocità del deflusso liquorale è calcolata come rapporto fra la pressione transmurale nei seni durali (PIC meno pressione nei seni venosi) e la resistenza alla fuoriuscita di liquor (definita Ro nel seguito).
 

Il compartimento elastico - Questo compartimento raggruppa tutti i costituenti intracranici non ancora considerati nei compartimenti precedenti, ed è utilizzato per imporre la costanza del volume intracranico complessivo. Secondo la classica dottrina di Monro-Kellie, il volume complessivo del sistema cranio-spinale deve infatti rimanere costante. Ciò comporta che ogni variazione di uno dei volumi (sia esso il volume arterioso-arteriolare cerebrale, il volume venoso cerebrale o il volume di LCS) deve essere accompagnato dalla compressione delle rimanenti strutture intracraniche e/o dallo spostamento di volume lungo il canale spinale, con un conseguente aumento della PIC. Tale comportamento è descritto nel modello attraverso la capacità intracranica (proporzionale al PVI introdotto da Marmarou et al.¹⁸). La capacità intracranica è assunta inversamente proporzionale alla PIC, il che, come proposto da Avezaat et al. (19) e da Marmarou et al. (18), è equivalente ad avere una caratteristica pressione-volume di tipo esponenziale.
La Fig. 1 presenta tre esempi di tali caratteristiche pressione-volume, riferite a pazienti rispettivamente con elasticità intracranica normale, moderatamente ridotta o severamente compromessa. Tali curve descrivono l'effetto, sulla PIC, della variazione di uno dei volumi intracranici. Secondo l'andamento esponenziale, la complianza intracranica, che misura la capacità di accogliere l'aumento di volume nello spazio cranio-spinale, risulta inversamente proporzionale alla PIC, secondo un coefficiente K_E. Tanto maggiore è il parametro K_E, tanto più rapido risulta l'aumento della PIC a parità di variazione di volume intracranico.
Le grandezze in ingresso al modello sono la pressione arteriosa a livello delle maggiori arterie extracraniche, la pressione venosa centrale e la pressione di CO₂ nel sangue arterioso (PaCO₂). Il ritorno venoso dai seni durali verso il cuore è descritto mediante un semplice modello wind-kessel, costituito cioè dalla disposizione in parallelo della complianza e della resistenza della circolazione venosa extracranica.
Nel modello compaiono diversi parametri, ciascuno dei quali può, in linea di principio, variare da un soggetto all'altro. Il valore basale di ciascun parametro è stato assegnato sulla base di dati clinici o fisiologici, in modo da simulare la dinamica intracranica e liquorale di un soggetto sano. Dettagli sull'assegnamento di tali parametri, e su come alcuni di essi possano variare in determinate condizioni patologiche, possono essere trovati nei lavori precedenti (11, 12).
Le simulazioni sono state eseguite su personal computer 486 MS-DOS usando il pacchetto software SIMNON (SIMNON/PCW for Windows, version 2.01, SSPA Maritime Consulting AB, Goteborg, Sweden) per l'integrazione numerica del sistema di equazioni differenziali.

In questa sezione vengono descritti i risultati di simulazioni di interesse clinico. Durante tali prove, abbiamo modificato il valore di alcune grandezze di ingresso e di alcuni parametri del modello, in modo da riprodurre alterazioni della dinamica intracranica quali possono verificarsi in diverse condizioni fisio-patologiche. In particolare, nel seguito analizzeremo:

1) l'autoregolazione cerebrale in condizioni fisiologiche;

2) il possibile manifestarsi di instabilità intracranica, indotta dell'azione dei meccanismi di regolazione cerebrovascolare operanti in condizioni patologiche;

3) l'impatto che le variazioni della PIC inducono sull'andamento delle grandezze velocimetriche misurate con il Doppler transcranico; iv) la risposta acuta della PIC a variazioni di CO₂ (ipocapnia o ipercapnia).
 

L'autoregolazione cerebrale in condizioni fisiologiche - La Fig. 2 mostra le variazioni percentuali del FEC e del volume arterioso-arteriolare (Va) calcolate attraverso il modello in condizioni stazionarie (cioè una volta esauriti i transitori) per diversi valori della pressione arteriosa sistemica (PAS). Durante tutte queste simulazioni la PIC rimaneva praticamente costante al suo valore di base (circa 9.5 mmHg). Osservando il grafico in alto, si può notare che la autoregolazione cerebrale è in grado di mantenere il FEC quasi costante entro un ampio intervallo di valori pressori: in accordo con la letteratura fisiologica, i limiti inferiori e superiori dell'autoregolazione risultano essere di circa 50 e 150 mmHg, rispettivamente. I risultati calcolati con il modello sono quindi confrontati con quelli ottenuti durante esperimenti su animale (15, 20): il confronto risulta soddisfacente.
Come evidenziato nel grafico inferiore di Fig. 2, la vasodilatazione e la vasocostrizione cerebrovascolari inducono delle variazioni di volume ematico nel letto arterioso-arteriolare piale. La costanza del flusso nella regione centrale dell'autoregolazione è conseguita attraverso modeste variazioni del volume ematico. È questa la regione in cui la risposta autoregolatoria è dominata dal comportamento delle larghe arterie piali. Viceversa, quando l'ipotensione diviene più pronunciata, si verifica una massiccia vasodilatazione a livello delle piccole arterie piali, che causa un maggiore incremento del volume ematico cerebrale. Si noti come, in corrispondenza del punto di massima vasodilatazione (PAS pari a circa 40 mmHg) il FEC è già ridotto a quasi la metà del suo valore normale. Questo risultato, in accordo con quanto riportato negli ormai classici lavori sperimentali di Kontos et al. (1) e MacKenzie et al. (15), indica che il limite inferiore dell'autoregolazione cerebrale (definito come il valore pressorio a cui il FEC comincia a diminuire significativamente, circa 50-60 mmHg) non corrisponde all'esaurimento della capacità vasodilatatoria del letto vascolare, ma si verifica quando la vasodilatazione, sebbene ancora presente, diviene insufficiente per garantire il mantenimento di un flusso costante. Infine, nel caso di forti variazioni della pressione arteriosa, i vasi si comportano in modo puramente passivo: collassano, cioè, durante severa ipotensione arteriosa, producendo un calo del volume ematico e del FEC, e subiscono una dilatazione forzata in seguito a forti aumenti pressori, inducendo un progressivo aumento del volume e del flusso ematico cerebrale.
 

L'autoregolazione e l'instabilità intracranica in condizioni patologiche - Nei pazienti con dinamica intracranica normale, le variazioni del volume ematico cerebrale indotte da vasodilatazione (grafico inferiore di Fig. 2) sono inizialmente accolte dalla complianza intracranica, e successivamente smaltite dal deflusso liquorale, senza causare significativi aumenti della PIC. Viceversa, in soggetti patologici, in cui i suddetti meccanismi di compenso della dinamica intracranica sono danneggiati, l'autoregolazione può causare bruschi aumenti transitori della PIC. In tali circostanze, la dinamica intracranica può talvolta divenire instabile, innescando oscillazioni auto-sostenute. Il possibile verificarsi di oscillazioni auto-sostenute di PIC in pazienti neurologici fu originariamente descritto da Lundberg, il quale classificò diversi tipi di onde pressorie intracraniche (21). Nei casi più gravi tali oscillazioni, dette onde plateau o anche onde A, possono raggiungere livelli di 60-70 mmHg, che perdurano per 20-30 minuti ciascuno.
Il grafico superiore di Fig. 3 mostra un tracciato di oscillazione auto-sostenuta di PIC, ottenuto con il modello simulando una condizione patologica grave. La forma, l'ampiezza e la frequenza dell'onda ottenuta per simulazione mostrano una notevole somiglianza con le fluttuazioni di PIC osservate nei pazienti reali. La buona rispondenza fra previsione teorica e scenario clinico è ulteriormente suffragata dai valori dei parametri in entrambi i casi: un riduzione della complianza intracranica (cioè un elevato valore del parametro K_E), una ostruzione del processo di riassorbimento liquorale (e quindi un alto valore della resistenza Ro alla fuoriuscita del LCS), e la presenza di meccanismi efficienti di autoregolazione cerebrale sembrano condizioni indispensabili per la genesi delle onde plateau tanto nel modello quanto nella documentazione clinica (si veda 11 per maggiori dettagli).
La natura oscillatoria del fenomeno è ulteriormente rappresentata dal grafico inferiore di Fig. 3, che mostra la PIC in funzione del volume arterioso-arteriolare del letto piale durante lo sviluppo di una onda plateau. La catena di eventi che si verifica durante un'intera onda può essere sintetizzata nel modo seguente:

1) a causa della ostruzione al deflusso liquorale, la PIC aumenta lentamente, causando una riduzione della PPC e del FEC. Queste alterazioni, a loro volta, innescano l'azione vasodilatante dei meccanismi autoregolatori, a cui fa seguito un aumento del volume ematico cerebrale (VEC).

2) Se la complianza intracranica del paziente è ridotta, a causa di una determinata patologia, l'aumento del VEC è in grado di provocare un forte aumento della PIC, in seguito al quale la PPC diminuisce ulteriormente. Questa catena di eventi, chiamata 'la cascata vasodilatatoria' da Rosner (22) può continuare fino a che la vasodilatazione raggiunge il massimo e la PPC diminuisce al di sotto del limite inferiore dell'autoregolazione.

3) Allorché i vasi cerebrali sono massimamente dilatati, la PIC prende a ridiscendere lentamente a causa del riassorbimento liquorale. Questa lenta riduzione della PIC continua fino a che la PPC torna ad oltrepassare il limite inferiore dell'autoregolazione.

4) A questo punto si innesca una fase di instabilità analoga ma contraria a quella descritta sopra, in cui si manifesta una rapida vasocostrizione che porta ad una immediata normalizzazione della PIC e del VEC. Un nuovo ciclo ricomincia, a partire da un basso valore della PIC.
 

Effetto delle variazioni di PIC sulla velocità nella ACM - La Fig. 4 mostra gli andamenti della velocità sistolica, media e diastolica nella ACM (grafico di sinistra) e l'indice di pulsatilità di Gosling (PI, grafico di destra) calcolati con il modello per diversi valori della PIC. In questo caso particolare, a differenza dei casi precedenti, le simulazioni sono state condotte in regime pulsante, assegnando alla pressione arteriosa in ingresso al modello un andamento temporale oscillatorio che riproduca quello dell'onda sfigmica. I diversi livelli di ipertensione intracranica sono stati conseguiti usando valori via via più alti per la resistenza al deflusso liquorale. L'indice di pulsatilità di Gosling è calcolato attraverso la formula seguente:

in cui v_sys, v_mean e v_dia rappresentano, rispettivamente, la velocità sistolica, media e diastolica.
Osservando il grafico inferiore di Fig. 4, si può notare che il PI aumenta circa linearmente con la pressione intracranica fino a che la PIC non raggiunge un valore di rottura pari a circa 50-60 mmHg; dopo tale valore, si osserva un brusco aumento dell'indice. La ragione di tale comportamento è che, in presenza di adeguati meccanismi regolatori, le velocità media e diastolica non cambiano in modo significativo nella regione centrale dell'autoregolazione, mentre la velocità sistolica aumenta a causa dell'aumento della complianza vasale indotto dalla vasodilatazione. Pertanto, nella regione centrale dell'autoregolazione cerebrale, il PI aumenta soprattutto per un aumento del numeratore. Viceversa, al di sotto del limite inferiore dell'autoregolazione, la velocità media comincia a diminuire rapidamente con la PIC, e quindi il PI mostra una brusca impennata a causa della diminuzione del denominatore. Andamenti analoghi del PI e delle velocità al variare della PIC sono stati osservati nel corso di studi clinici e sperimentali (5, 6).
 

Effetto della ipocapnia e della ipercapnia sulla PIC - La Fig. 5 mostra l'effetto, sulla PIC, di una riduzione della PaCO₂ da 40 a 20 mmHg (ipocapnia, grafici a sinistra) e di un aumento della PaCO₂ da 40 a 60 mmHg (ipercapnia, grafici a destra). Le simulazioni suddette sono state condotte usando tre diversi valori per il parametro K_E (gli stessi usati nella Fig. 1) e ipotizzando la presenza di una parziale ostruzione al deflusso liquorale (e pertanto una moderata ipertensione intracranica durante normocapnia). Come si può osservare dalla figura, l'ipocapnia causa vasocostrizione: la conseguente riduzione del VEC induce una brusca caduta della PIC, seguita da un lento ritorno verso una nuova condizione di equilibrio attraverso il meccanismo di produzione liquorale. Il nuovo livello di PIC rimane comunque inferiore a quello iniziale poiché l'ipocapnia provoca una diminuzione di FEC, a cui corrisponde, nel modello, una diminuzione della produzione di liquor. L'uso di valori elevati per l'elastanza intracranica (cioè bassi valori di complianza) si associa a variazioni più significative di PIC, caratterizzate da una dinamica più veloce e da un rapido ripristino del valore pressorio finale.
D'altro canto, l'ipercapnia induce una vasodilatazione che determina aumento della PIC. Successivamente la PIC torna a diminuire attraverso il processo di riassorbimento del LCS. Aumenti del parametro K_E indicano un cattiva complianza del compartimento cranio-spinale: pertanto le variazioni attive del VEC sono scarsamente tollerate, e l'aumento acuto della PIC può divenire drammatico. Nei casi più estremi, l'andamento temporale della PIC riproduce quello di una singola onda plateau. Si noti, tuttavia, che in questo caso non vengono raggiunte condizioni di instabilità della dinamica intracranica, e di conseguenza l'onda di PIC rimane un fenomeno isolato evocato eccezionalmente dalla manovra. La PIC si assesta, infatti, su di un nuovo valore di equilibrio, superiore al valore iniziale a causa dell'aumento di FEC, a cui corrisponde nel modello una aumentata produzione liquorale.

Gli esempi esposti nel presente lavoro enfatizzano alcune possibili applicazioni del modello, ed il potenziale ausilio che la simulazione attraverso calcolatore può fornire per l'analisi di pazienti nelle terapie intensive neurochirurgiche. Il principale beneficio dell'uso dei modelli matematici risiede nella complessità delle relazioni fra le diverse grandezze intracraniche, nei cambiamenti che tali relazioni subiscono in varie condizioni patologiche, e nella conseguente difficoltà di comprendere i risultati delle misure e ideare la terapia più idonea sulla base di semplici ragionamenti qualitativi. Tali difficoltà sono ancor più accentuate dal crescente numero di grandezze simultaneamente monitorate nelle moderne unità di terapia intensiva. I molteplici dati oggi disponibili rischiano di essere insufficientemente utilizzati, ed il loro significato fisiologico e clinico scarsamente compreso, se le relazioni mutue che intercorrono fra i dati stessi non vengono tenute nella debita considerazione.
Un esempio delle difficoltà che si possono incontrare nel trattamento dei pazienti neurochirurgici è costituito dal rischio che la dinamica intracranica divenga instabile, come evidenziato nelle simulazioni della Fig. 3. Sebbene, inoltre, il verificarsi di oscillazioni auto-sostenute di PIC (onde plateau) si manifesti in genere soltanto in pazienti con gravi patologie cerebrali ed in presenza di forte ipertensione intracranica, una analoga 'cascata vasodilatatoria' può manifestarsi anche in pazienti che normalmente non presentano onde pressorie, producendo alterazioni acute e difficilmente prevedibili della PIC. Il rischio della ipertensione intracranica acuta, indotta da variazioni attive del VEC, diviene specialmente elevato quando la pressione di perfusione cerebrale è prossima al limite inferiore dell'autoregolazione, come evidenziato nel grafico inferiore della Fig. 2. In un lavoro recente (23) abbiamo mostrato, attraverso analoghe simulazioni su calcolatore, che una diminuzione anche modesta della pressione arteriosa sistemica, generalmente ben tollerata in pazienti con PAS normale e buona complianza intracranica, può indurre invece un aumento drammatico di PIC in pazienti con bassa PAS e cattiva elasticità del compartimento cranio-spinale. L'aumento acuto della PIC, a sua volta, può determinare ischemia cerebrale e contribuire al danno cerebrale secondario. Un fenomeno analogo può verificarsi inoltre in seguito ad ipercapnia (grafici in Fig. 5). Anche in questo caso, infatti, in pazienti con complianza intracranica bassa, la vasodilatazione cerebrale da CO₂ può indurre un aumento della PIC simile a quello di una singola onda plateau. L'esistenza di bruschi aumenti della PIC in conseguenza a perturbazioni acute dell'emodinamica cerebrale, quali l'ipotensione arteriosa o l'ipercapnia, è documentata ampiamente nella recente letteratura clinica (24).
La capacità del modello di simulare la risposta della PIC a vari stimoli, sia vasodilatatori che vasocostrittori, riveste importanza clinica per due motivi. Innanzitutto, il modello può essere utilizzato per stimare i principali parametri della dinamica intracranica (quali la complianza intracranica e la resistenza al deflusso liquorale) e per valutare lo stato dei meccanismi di regolazione cerebrovascolare, a partire dalla misura degli andamenti temporali della PIC e/o della velocità ematica in risposta a modeste perturbazioni intracraniche. As esempio, in un lavoro precedente abbiamo suggerito che lo stato della

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