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Organizzazione Mondiale della Sanità

World Health Organization Position Paper

IMMUNOTERAPIA ALLERGENE-SPECIFICA:

I VACCINI PER LE MALATTIE ALLERGICHE

ALLERGEN IMMUNOTHERAPY:

THERAPEUTIC VACCINES FOR ALLERGIC DISEASES

American Academy of Allergy, Asthma and Imrnunology (AAAAI)

European Academy of Allergology and Clinical Immunology (EAACI)

European Society of Pediatric Allergy and Clinical Immunology (ESPACI)

IUIS/IAACI Sub Committee on Allergen Standardization

Japanese Society of Allergology

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID),

World Health Organization (WH.O.)

Approvato da:

American College of Allergy, Asthma and Immunology (ACAAI)

International Association of Asthmology (Interasma)

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Organizzazione Mondiale della Sanità

Position Paper

IMMUNOTERAPIA ALLERGENE-SPECIFICA:

I VACCINI

PER LE MALATTIE ALLERGICHE

Coordinatori J. Bousquet (Francia) R.F. Lockey (USA) H.J. Malling (Danimarca) Membri: E. Alvarez-Cuesta (Spagna) G.W. Canonica (Italia) M.D. Chapman (USA) P.J. Creticos (USA) J.M. Dayer (Svizzera) S.R. Durham (Gran Bretagna) P. Demoly (Francia) R.J. Goldstein (USA) T. Ishikawa (Giappone) K. Ito (Giappone) D. Kraft (Austria) EH. Lambert (Svizzera) H. Løwenstein (Danimarca) U. Mùller (Svizzera) PS. Norman (USA) R.E. Reisman (USA) R. Valenta (Austria) E. Valovirta (Finlandia) H. Yssel (Francia)

Traduzione dall'Inglese di Giovanni Passalacqua e Giorgio Walter Canonica

Con la collaborazione di: Fulvio Braido, Paolo Ghiazza, Simonetta Venturi, Patrizia Zoccali Allergologia e Malattie dell'Apparato Respiratorio Dipartimento di Medicina Interna, Università di Genova.

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Prefazione

Il lettore potrebbe chiedersi come sia nata l'idea di pubblicare delle Linee Guida internazionali sull'immunoterapia. Il tutto prese lo spunto durante un congresso sull'immunoterapia a Chicago, nel 1995, quando Jean Bousquet e Richard Lockey avanzarono durante una discussione informale l'ipotesi di preparare un documento di questo tipo. L'idea venne poi ripresa più seriamente dagli stessi Lockey e Bousquet durante il congresso dell'American Academy of Allergy Asthma and Immunology del 1996 a San Francisco. Il Professor Bousquet accettò di proporre l'idea ai colleghi dell'OMS e delle varie Società di Allergologia ed Immunologia e di verificare la fattibilità del progetto. Tutti gli interpellati aderirono prontamente e quella che era stata solo un'idea divenne rapidamente cosa reale. Jean Bousquet, Richard Lockey e Hans-Jorgen Malling vennero designati come coordinatori del progetto e diversi esperti di immunoterapia dalle varie parti del mondo vennero chiamati a contribuire alla preparazione del documento. Una prima bozza era già pronta e distribuita ai membri del comitato prima dell'unica riunione collegiale tenutasi a Ginevra dal 27 al 29 gennaio 1997 presso la sede dell'OMS. Durante tale riunione il comitato approvò i contenuti del documento e le modalità operative della sua preparazione. I membri convennero sulla sostituzione del termine storico di estratto allergenico con quello di vaccino allergenico. Questa decisione fu presa sulla base del fatto che la maggior parte dei vaccini allergenici non sono più attualmente estratti crudi, ma sono standardizzati biologicamente o in unità di massa, come tutti gli altri vaccini. Durante i mesi successivi, passando attraverso numerose ristesure e revisioni, il documento giunse alla fase finale della pubblicazione. I membri del comitato che ha preparato il presente documento sperano che queste linee guida possano migliorare la conoscenza del razionale scientifico e ottimizzate la sicurezza e l'efficacia dell'immunoterapia. Nel documento sono anche contenute informazioni sulle nuove tecniche in uso o in corso di sperimentazione e sui campi di ricerca ancora aperti. I coordinatori ringraziano le organizzazioni che hanno sponsorizzato l'iniziativa, le ditte produttrici di vaccini per immunoterapia per il supporto finanziario, e tutti i colleghi che hanno lavorato con zelo e sollecitudine alla preparazione del documento.

Jean Bousquet, MD

Richard E Lockey, MD

Hans-Jorgen Malling, MD

NOTA: Il Position Paper OMS non è da intendersi come un documento standard per tutti i Paesi. La regolamentazione dell'Immunoterapia deve essere stabilita in ogni Paese dai membri delle principali società di allergologia e/o immunologia del Paese stesso. Eccettuati alcuni articoli, discussi e valutati prima della pubblicazione, il presente documento contiene articoli pubblicati fino al 1 Aprile 1997 e non oltre.

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Sintesi

L'immunoterapia (ITS) consiste nella somministrazione al soggetto allergico di dosi crescenti di allergene, fino a raggiungere una dose tale da ridurre i sintomi dovuti all'esposizione all'allergene causale. Gli studi controllati hanno dimostrato che l'ITS è efficace nei pazienti con rinocongiuntivite/asma allergica e con reazioni allergiche a puntura di imenotteri. Il trattamento corretto delle allergopatie è sempre basato su: allontanamento dell'allergene, terapia farmacologica, immunoterapia e educazione del paziente. Quando correttamente prescritta, l'ITS può essere usata in associazione con ogni altra forma di terapia, con lo scopo di ridurre quanto più possibile la sintomatologia. L'ITS è indicata solo per i pazienti che abbiano una patologia sicuramente IgE-mediata e quando la gravità e la durata dei sintomi bilancino rischi e costi dell'ITS stessa. Il razionale per la prescrizione di una ITS è quindi strettamente dipendente dall'entità e dall'efficacia della terapia farmacologica necessaria e dalla riuscita della prevenzione ambientale. La risposta ad una ITS è specifica per l'allergene somministrato. Le miscele di allergeni che non abbiano attinenza con le sensibilizzazioni del paziente devono essere evitate. Il medico dovrebbe conoscere l'aerobiologia ed il grado di esposizione del paziente all'allergene. Solo i medici che abbiano profonda conoscenza dell'allergologia possono prescrivere le ITS. La qualità del vaccino usato è critica sia per la diagnostica che per il successo del trattamento. Quando possibile, dovrebbe essere utilizzati vaccini di composizione e stabilità note. L'uso di vaccini ben caratterizzati e standardizzati consente di definire la dose ottimale di mantenimento, che è compresa tra i 5 ed i 20 mcg di allergene maggiore. L'efficacia terapeutica è correlata a tale dose. Il rischio maggiore dell'ITS è la reazione anafilattica. Pertanto, l'ITS dovrebbe essere somministrata da (o comunque sotto la stretta supervisione di) un medico esperto, che sia in grado di riconoscere precocemente i sintomi di esordio delle reazioni gravi nonché di trattarle adeguatamente. La durata ottimale di una ITS non è tuttora definita. L'esperienza e la maggior parte dei dati clinici suggeriscono un periodo di 3-5 anni sia per l'ITS ad inalanti che a veleni di imenotteri, ma la sospensione del trattamento deve essere valutata caso per caso.

ABBREVIAZIONI E SIGLE AAAAI: American Academy of Allergy, Asthma and Immunology ACAAI: American College ofAllergy, Asthma and Immunology AU: Allergy Unit BAU: Bioequivalent Allergy Unit BU: Biologic Unit CBER: Center for Biologica! Evaluation and Research EAACI: European Academy ofAllergology and Clinica! Immunology ESPACJ: European Society of Pediatric Allergy and Clinica! Immunology IAACI: International Association ofA!lergy and Clinica! Immunology ITS: Immunoterapia Specifica IU: International Units IUIS: International Union of Immunological Societies 8

1. Introduzione

L'immunoterapia allergene-specifica (ITS) consiste nel somministrare al soggetto allergico quantità gradualmente crescenti di un estratto allergenico, con lo scopo di ridurre la sintomatologia provocata dall'esposizione all'allergene stesso. L'ITS fu introdotta per la prima volta nella pratica clinica per il trattamento della pollinosi (o rinite allergica stagionale) da Noon e Freeman nel 1911 (1). Da allora, l'ITS è stata largamente impiegata nel trattamento delle allergopatie respiratorie ed è stata dimostrata essere efficace nei pazienti con rinite allergica stagionale o perenne ed asma. Anche l'ITS per veleno di imenotteri, in uso da circa 20 anni, è considerata il trattamento standard per le reazioni allergiche sistemiche causate da puntura di imenotteri. I vaccini sono attualmente considerati in medicina come modificatori della risposta immunitaria (biological response modifiers) e come tale deve essere intesa anche l'ITS. La conoscenza dei meccanismi della reazione allergica quali l'importanza del bilancio TH i /TH2, la regolazione citochinica della risposta immune e l'inibizione o abolizione della risposta immunopatologica per mezzo della tolleranza indotta, può essere applicata ad una vasta gamma di malattie allergiche e immunologiche. Ciò è particolarmente vero per le malattie autoimmuni come il diabete mellito di tipo I e la sclerosi multipla. Pertanto, gli elementi ed i dati scientifici che supportano l'impiego dell'ITS per le malattie allergiche, vengono attualmente applicati anche ad altre malattie immunologiche. Il comitato di esperti ha stabilito quindi di intitolare questo Position Paper Immunoterapia allergene specifica: i vaccini per le malattie allergiche per sottolineare che gli estratti allergenici che modificano o downregolano la risposta immunitaria allergica, rientrano in quella vasta categoria di terapie che vengono attualmente impiegate e sviluppate per trattare le malattie immunologiche od infettive. L'ITS è l'unico trattamento in grado di modificare il decorso naturale delle allergopatie e di prevenire, per esempio, l'insorgenza di asma in pazienti affetti da rinite allergica. Sono in corso di sviluppo ed utilizzo nuove vie di somministrazione per l'ITS. Le vie nasale, orale e sublinguale, che utilizzano alte dosi di allergeni, sembrano essere varianti di ITS efficaci e sicure. Inoltre, ci si aspetta, in prospettiva futura, che le nuove tecnologie e l'affinamento delle conoscenze immunologiche di base possano ulteriormente modificare e migliorare l'impiego clinico dell'ITS. Negli anni precedenti sono stati pubblicati diversi documenti e linee guida sull'ITS per allergeni inalanti e veleni di imenotteri, sia dalla Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) (2, 3) che da altre società scientifiche, tra le quali: European Academy of Allergology and Clinical Immunology (EAACI) (4-6), International Consensus Report on Asthma (7), Global Strategy for Asthma Management and Prevention (8), International Consensus Report on Rbinitis (9), British Society of Allergology and Clinical Immunology (BSACI) (10), American Academy of Allergy Asthma and Immunology (AAAAI) ed American College of Allergy, Asthma and Immunology (ACM) (11). Questi documenti forniscono utili informazioni sulle indicazioni e sull'utilizzo dell'ITS, ma nessuno di essi rappresenta un consenso ufficiale degli specialisti da varie parti del mondo (2, 4, 10); inoltre, alcuni di questi documenti focalizzano l'attenzione solo su determinate patologie quali l'asma (7, 8) e la rinite (9). Pertanto, ricercatori e medici da tutto il mondo si sono riuniti nella sede dell'OMS (Ginevra, 27-29/1/1997) per valutare e rivedere conoscenze, indicazioni cliniche ed efficacia dell'ITS e per stilare il presente documento ufficiale. In tale documento vengono anche esaminate e discusse le forme di immunoterapia nuove od in via di sviluppo che possono essere di comprovata utilità e sicurezza.

2. Standardizzazione, conservazione e miscele degli estratti allergenici

2.1. Introduzione

Il termine di estratto allergenico (vaccino) definisce una preparazione di allergene ottenuto per estrazione dai costituenti attivi di sostanze animali o vegetali. Si definisce prodotto allergenico un prodotto biologico, estratti allergenici compresi, impiegato nell'uomo per la diagnosi, la prevenzione e la terapia delle malattie allergiche (12). Nella Farmacopea Europea "...allergen products are pharmaceutical preparations which are derived from vaccines of naturally occurring source materials containing allergens, which are substances that cause and or provoke allergic disease. The allergenic components are most often of a proteinaceous nature. Allergen products are intended for in vivo diagnosis and/or treatment of allergic hypersensitivity diseases attributed to these allergens" (13). Il comitato di esperti riunito in Ginevra ha deciso di usare il termine vaccino allergenico piuttosto che quello di estratto allergenico ad indicare che tali vaccini modificano o downregolano la risposta immunitaria allergica e rientrano nell'ampia classe di terapie che vengono attualmente impiegate e sviluppate per trattare malattie immunologiche ed infettive. Il successo clinico di una ITS dipende strettamente dall'impiego di vaccini di alta qualità, opportunamente standardizzati e preparati in modo riproducibile. Le raccomandazioni qui fornite dall'OMS sono in larga parte derivate dai precedenti position statements dell'EAACI (14) e dell'AAAAI (15). Nel passato sono stati effettuati tentativi di standardizzazione parzialmente differenti in Europa e negli USA ma, nel contempo, sono state sviluppate strategie comuni. Sia i documenti Europei che quelli Americani raccomandano che tutti i vaccini costituiti da allergeni siano standardizzati per potenza allergenica totale, attività biologica e contenuto in unità di massa dell'allergene maggiore. Negli Stati Uniti, i prodotti allergenici sono regolati dalla Food and Drug Administration (FDA), mentre in Europa il controllo dipende dalla legislazione di ciascuno stato anche sono in preparazione regole generali in accordo con le linee guida dell'Unione Europea (16). In questo Position Paper, l'OMS raccomanda ed incoraggia l'adozione di procedure di standardizzazione che possano essere utilizzate ed interpretate nella maniera più diffusa possibile. Ogni organismo con funzioni di controllo e regolamentazione dovrebbe quindi operare al fine di favorire la miglior standardizzazione possibile dei prodotti.

2.2. Standardizzazione degli allergeni

La maggior parte dei vaccini comunemente utilizzati nella pratica clinica allergologica è disponibile come prodotto standardizzato od in corso di standardizzazione. Tuttavia esistono ancora molti vaccini commercializzati (usati peraltro solo occasionalmente) per i quali non sarebbe pratico né economico effettuare la standardizzazione. Si propone che i produttori di estratti allergenici introducano sul mercato vaccini che siano almeno consistenti con uno standard interno (13). Questo approccio è dettato dalla necessità di assicurare un livello accettabile di controllo di qualità per tutti quegli estratti comunque non standardizzati. I dettagli riguardanti la standardizzazione e quantificazione degli estratti allergenici sono riportati nel Position Paper dell'EAACI Allergen Standardization and Skin Testing (14) e nelle linee guida dell'American Academy of Asthma Allergy and Clinical Immunology (15).

2.2.1. Materiale grezzo

Il materiale allergenico grezzo dovrebbe essere selezionato da fonte adeguata. I dettagli per la raccolta, la conservazione, l'estrazione e la purificazione sono stati descritti dalla IUIS (17), nelle Nordic Guidelines (18) e dalla Comunità Europea (Production and Quality control of allergens, Note for guidance, 111/9271/90). La preparazione e produzione dei vaccini deve essere basata sulle norme di good manufacturing practice (GMP) (13)

2.2.2. Metodiche di standardizzazione

a) Gli standard: La quantificazione del contenuto di allergene maggiore è attualmente lo scopo principale ed anche il più realistico per la preparazione dei vaccini. Elemento chiave del procedimento è il mantenimento di standard di riferimento che contengano quantità note e misurabili dell'allergene. Sono già stati preparati riferimenti standard per diversi allergeni nell'ambito del programma di standardizzazione OMS/IUIS/IAACI (19-23):questi contengono quantità note ad esempio di ambrosia, dermatophagoides pteronyssinus ed epitelio di cane (24-25). Inoltre, il contenuto allergenico di alcune preparazioni di riferimento CBER è stato parimenti determinato. Detti standard di riferimento sono opportunamente conservati in centri autorizzati quali: FDA, OMS, CBS (Central Bureau fur Schimmelsvampes) e ATCC (American Type Culture Collection). E' verosimile che in futuro la preparazione di allergeni ricombinanti fornirà standards più adeguati ed accessibili per la diagnosi ed il trattamento delle malattie allergiche (26-28).

b) I metodi di standardizzazione in uso: La standardizzazione è basata principalmente sulla misurazione in vivo ed in vitro delle IgE specifiche per l'allergene. Il test cutaneo (skin test) consente di definire la potenza di un estratto in unità biologiche: per questo vengono utilizzati due metodi di standardizzazione (14, 18, 29), entrambi dipendenti dalla disponibilità della popolazione di soggetti allergici usati come campione e dai criteri impiegati per selezionarli (30) (tabella 1). L'inibizione della capacità di legare le IgE (RAST inhibition) (31) riflette in qualche modo la potenza allergenica totale dell'estratto, secondo i criteri della Farmacopea Europea (13). L'accuratezza di tale metodo dipende dalla disponibilità di sieri umani adeguati (32), dal pool di sieri e dal vaccino usato come riferimento (24-33). Esiste, tuttavia, una certa variabilità intrinseca a queste metodiche in vitro ed in vivo che rende difficile la comparazione tra estratti allergenici prodotti da ditte diverse. Per la determinazione della composizione proteica dei vaccini si utilizzano anche le tecniche di isoelectrical focusing, elettroforesi SDS-PAGE, IgE-immunoblotting e cross-radioimmunoelettroforesi (CRIE) (34). c) Le nuove tecnologie: Il rapido sviluppo della tecnologia per l'analisi del DNA e delle proteine fornisce opportunità per il miglioramento dei metodi per la standardizzazione degli allergeni. Infatti, molti degli allergeni pollinici, degli acari, degli epiteli animali e del veleno di imenotteri sono stati donati e sono disponibili come proteine ricombinanti, aventi proprietà allergeniche simili alle proteine native (35). L'impiego di tale tecnologia consente quindi di caratterizzare ogni estratto allergenico in termini di contenuto di allergeni maggiori (espresso in ng o mcg) e di controllare accuratamente l'omogeneità di ogni lotto di vaccino. Inoltre, tale metodo consente di comparare obiettivamente tra di loro i vari estratti allergenici (24, 25, 33, 36, 37) sulla base del contenuto di proteine di importanza rilevante quali: Fel d 1, Der p 1, Lol p 1, Amb a 1, Bet v 1 ecc. (38, 39). Tutto ciò sottolinea l'importanza del fatto che deve esistere una ben precisa correlazione tra il contenuto di allergene maggiore e di altre proteine allergeniche di un estratto (40). Solitamente si preferiscono i metodi che utilizzano anticorpi monoclonali, poiché i reagenti sono largamente disponibili, riproducibili e di specificità costante, ma anche gli anticorpi policlonali possono essere utilizzati. Attualmente, per esempio, il contenuto di Fel d 1 determina la potenza dei vaccini per epitelio di gatto espressi in BAU (Bioequivalent Allergen Units) (secondo la FDA Statunitense) ed infatti il contenuto di Fel d i correla bene con la reattività ai test cutanei espressa in BAU. E' stato dimostrato che la misurazione degli allergeni maggiori correla con la stima della potenza biologica (40-41). In Giappone, gli allergeni vengono standardizzati secondo il quantitativo di allergene maggiore e la loro potenza biologica e vengono misurati in JAU (Japanese Allergen Units) (42). Infine, la produzione di IgE umane ricombinanti potrà essere utile nella individuazione degli epitopi più rilevanti degli allergeni nei vaccini e quindi potrà contribuire al miglioramento della standardizzazione (43).

2.2.3. Le unità di misura

I vaccini allergenici possono essere standardizzati in moltissimi modi (30, 44) ma dovrebbero essere usati per l'ITS e per la diagnostica solo quelli che esprimano la potenza allergenica totale e il contenuto di allergene maggiore (18). Un problema cruciale nel determinare la potenza allergenica totale di un estratto (sia con metodi biologici che in vitro) è che le unità di misura usate sono arbitrarie e possono generare confusione (PNU, AU, BAU, BU, IU o altre unità proprie di ciascun produttore). Questo comporta che un vaccino standardizzato in BAU negli USA non può essere comparato con uno simile espresso in BU (potenza determinata mediante il raffronto con istamina al test cutaneo) oppure in IU (potenza determinata per confronto con lo standard OMS/IUIS/IAACI) (25-44). Negli USA, la FDA ha introdotto nel 1991 le BAU al posto delle AU per poter distinguere la potenza dell'estratto misurata in vivo da quella misurata in vitro. Il sistema 1D50- EAL per la determinazione delle BAU è attualmente approvato dalla FDA e viene usato correntemente come riferimento per i vaccini negli USA (29, 45, 46)

2.2.4 Raccomandazioni pratiche

I flaconi di estratto dovrebbero essere etichettati secondo le norme imposte dalle autorità preposte al controllo e dovrebbero riportare le unità utilizzate per la misurazione ed il metodo validato impiegato per stabilirle. La scadenza del prodotto deve sempre essere indicata chiaramente. Per gli estratti standardizzati, il foglio illustrativo dovrebbe sempre riportare il contenuto della proteina allergenica selezionata (marker) in unità di massa o biologiche determinate con test cutaneo. Tutto questo affinché il medico possa valutare e raffrontare gli estratti allergenici di diverse ditte. Dovrebbero sempre essere allegati ad ogni confezione lo schema di terapia consigliato, e le norme da seguire per una corretta conservazione ed uso dell'estratto. 2.3. Vaccini allergenici per l'immunoterapia "I prodotti allergenici per l'ITS possono essere sia vaccini non modificati sia modificati chimicamente e/o adsorbiti su diverse sostanze (13) ". 2.3.1. Estratti acquosi La maggior parte degli estratti acquosi sono miscele eterogenee di allergeni e proteine non allergeniche. Tali vaccini possono comunque essere standardizzati ed utilizzati per l'ITS a veleno di imenotteri (47-49) ed inalanti (50-52).

2.3.2. Vaccini modificati e depot

Questi tipi di estratti sono stati studiati e sviluppati al fine di migliorare l'efficacia clinica e di ridurre gli effetti collaterali. Il principio di base della preparazione di vaccini modificati è quello di abolire o ridurre l'allergenicità, cioè la capacità di indurre reazioni IgE, mantenendo nel contempo l'immunogenicità, cioè la capacità di modulate la risposta immune e mantenere l'efficacia clinica. Il problema di modificare chimicamente e strutturalmente gli allergeni è estremamente complesso e, tutto sommato, ancora poco chiarito.

2.3.3. Tipi di modifìcazione

a) fisica: comprende l'adsorbimento e l'inclusione in mezzi inerti al fine di ottenere forme farmaceutiche a lento rilascio. Le forme depot comprendono le preparazioni a base di alluminio (53), fosfato di calcio, tirosina (54, 55) e liposomi (56, 57). b) chimica: consente di produrre i cosiddetti allergoidi, cioè allergeni modificati con formaldeide (58, 59), glutaraldeide (60) od alginato (61). Diversi studi hanno dimostrato che tali allergoidi sono altrettanto efficaci e più sicuri che i corrispondenti estratti acquosi (60, 62). Gli estratti allergenici non polimerizzati (modificati con metossipolietilen-glicole) sembrano essere meno efficaci dei corrispondenti estratti convenzionali (63-67). I due tipi di modificazione possono essere variamente associati. Tipici esempi sono gli allergoidi (modificazione con glutaraldeide) adsorbiti su tirosina e gli allergoidi (modificati con formaldeide) adsorbiti su alluminio (68-70).

2.3.4. Standardizzazione e controllo dei vaccini modificati

La preparazione dei vaccini comunque modificati richiede sempre: - standardizzazione del vaccino prima della modificazione - riproducibilità del processo di modificazione tale che consenta di rilevare al termine del processo stesso gli epitopi allergenici - un prodotto finale riproducibile con le stesse proprietà

2.3.5. Miscele di vaccini

L'immunoterapia specifica viene prescritta dai medici a pazienti con malattie allergiche accertate. Nel caso di sensibilizzazioni multiple, e rilevanti clinicamente, possono essere usate miscele di vaccini. Miscelando diversi allergeni si può incorrere tuttavia in diversi problemi. Innanzitutto la diluizione degli allergeni quando miscelati può portare alla somministrazione di dosi subottimali. Inoltre, la potenza di un allergene può diminuire quando viene diluito (71) o miscelato (72) con altre proteine. Quest'ultimo caso può verificarsi se uno degli allergeni ha attività enzimatica che può alterare le altre proteine (73): ad esempio gli allergeni di graminacee ed acari possono essere degradati dagli allergeni delle blatte e delle muffe (72, 74), mentre gli allergeni dell'ambrosia sono particolarmente resistenti alla degradazione enzimatica (72). La degradazione può essere parzialmente inibita conservando l'estratto in glicerolo, ma non in soluzione di albumina (72). Si dovrebbe comunque sempre indicare la relativa quantità di ogni singolo componente di una miscela allergenica. Allergeni strutturalmente correlati possono avere epitopi comuni o simili, che danno luogo a cross-reattività. Esempi di reattività crociata sono dati dal Dermatophagoides pteronyssinus e farinae, dal Phleum pratense, Lolium perenne e Poa pratensis, dal Corylum avellana, Betula verrucosa e Alnus glutinosa, dall'Ambrosia elatior e trifida, dalla Paritaria judaica e officinali. Per tali allergeni non esiste quindi differenza dal punto di vista clinico tra l'utilizzo di miscele o dei singoli allergeni (75-77). Una diagnosi accurata dovrebbe consentire di identificare gli allergeni di reale rilevanza clinica, anche per consentire di individuare i possibili problemi connessi alla miscela- degli allergeni. I vaccini dovrebbero venir commercializzati come appartenenti a una delle seguenti categorie: a) estratti derivati da una sola sorgente allergenica; b) miscele di allergeni specie-correlati e crossreagenti, c) miscele di altri vaccini, ma solo se ne è nota la stabilità e ne è stata dimostrata l'efficacia. Per le miscele di allergeni deve essere quindi indicata esattamente la quantità di ciascun componente.

3. Meccanismi di azione dell'ITS

3.1. Introduzione

Le caratteristiche salienti della reazione allergica sono l'attivazione IgE-dipendente dei mastociti e l'eosinofilia tissutale, modulata dalle citochine. I primi studi sul topo hanno individuato due sottopopolazioni distinte di linfociti CD4+, sulla base del profilo di secrezione delle citochine (78). In seguito ad attivazione, i linfociti di tipo T H i producono interferon gamma (yIFN) e IL-2, ma non IL-4 o IL-5, mentre i linfociti TH2 producono IL-4, IL-5 ed JL-13 ma non IL-2 o yIFN. Entrambi i sottotipi producono IL-3 e GM-CSF. Questa dicotomia funzionale dei linfociti T CD4+ è stata poi confermata dall'analisi dei doni provenienti da soggetti allergici, sani e affetti da malattie infettive (79). L'IL-4 (80, 81) e anche l'IL-13 (82) recentemente descritta hanno un ruolo di primo piano nello switching isotipico alla produzione di IgE. Tale fenomeno è inibito da yIFN, la cui secrezione è a sua volta favorita da IL-12 (83). LJL-5 è un fattore di crescita, differenziazione ed attivazione per gli eosinofili (84) nei tessuti (probabilmente inibendone l'apoptosi). Molti studi hanno contribuito alla comprensione del meccanismo di azione dell'ITS. I primi lavori hanno focalizzato l'attenzione sugli anticorpi circolanti e sulle cellule effettrici, ma gli studi più recenti suggeriscono che le azioni su tali elementi possano essere conseguenza dell'azione sui T linfociti esercitata dall'allergene somministrato. La maggior parte dei lavori si riferisce alla ITS sotto-cutanea. Una visione più completa fa sospettare che i meccanismi di azione dell'ITS siano eterogenei e diversi e dipendano dalla dose e dal tipo di allergene, dalla durata del trattamento, dall'organo interessato, dalla preparazione usata, dalla via di somministrazione e dalle caratteristiche genetiche del soggetto.

3.2. Anticorpi circolanti

In corso di ITS convenzionale la concentrazione di IgE specifiche ha un iniziale aumento per poi ridiscendere a valori prossimi ai basali (85). IJTS per pollini provoca un decremento del picco di IgE durante la stagione pollinica (86). Inoltre è stato dimostrato che in corso di ITS aumentano le IgE seriche mentre diminuisce il rilascio di istamina da parte dei basofili (87) parallelamente alla reattività d'organo. Questi effetti potrebbero essere dovuti alla differenza nelle caratteristiche molecolari del fattore di rilascio dell'istamina IgE dipendente (88) o alla presenza di isoforme diverse di IgE con diverse proprietà (89). Alle IgG sono stati attribuiti due differenti effetti nella reazione allergica (90). Una piccola quota di IgG potrebbe avere azione similanafilattica, comunque non attribuibile alle IgG4. Inoltre, i sottotipi IgGl e IgG3, ma non IgG4, inducono la degranulazione degli eosinofili tramite il recettore FcERII (91). D'altro canto le IgG potrebbero agire come anticorpi bloccanti (92, 93) che competerebbero con le IgE per il legame con l'allergene (94, 95) inibendo quindi la degranulazione dei mastociti. .Questa teoria è stata recentemente confermata dimostrando che le IgG di pazienti allergici alla betulla ed immunizzati, bloccano il legame delle IgE all'allergene Bet v 1 ed il conseguente rilascio di istamina dai basofili (96). Tuttavia, nella pratica clinica, le modificazioni del tasso di IgG specifiche spesso non sono correlate all'efficacia clinica dell'ITS (97, 98). Inoltre, l'ITS con protocollo accelerato (rush) ha effetti cImici misurabili ben prima della comparsa delle IgG. D'altra parte, nell'ITS a veleno di imenotteri, un incremento precoce delle IgG si associa a protezione clinica ma non ha valore predittivo individuale (95, 99, 100) ed a lungo termine appare una desensibilizzazione non IgG mediata, clinicamente rilevante (101). Le varie sottoclassi di IgG possono avere effetti differenziati sulla reazione allergica. Diversi studi hanno evidenziato marcati incrementi di IgGl ed IgG4 (102) in seguito ad ITS (104) ed elevati livelli di IgG4 si associano a scarsa risposta all'ITS (102). I livelli basali di IgGl, ma non di IgG4, sono predittivi dello sviluppo di risposta ritardata dopo stimolazione allergenica (103). In conclusione, il comportamento delle IgG, specie nei tessuti e nelle secrezioni mucose, necessita di ulteriori approfondimenti.

3.3. Cellule effettrici

L' ITS può inibire il reclutamento delle cellule infiammatorie, la loro attivazione e la secrezione di mediatori. Nei bambini allergici ad acari, l'ITS riduce il numero di mastcellule nel brushing nasale (104, 105) e l'ITS per graminacee negli adulti riduce il numero di mastociti (sia connettivali che mucosali) cutanei (106) e riduce i livelli di PGD2 e istamina nel lavaggio nasale (107). In seguito ad ITS per ambrosia si è osservata una riduzione del rilascio di mediatori mastocitari e una diminuzione del numero di eosinofili nel lavaggio nasale dopo provocazione specifica (108-110). L'ITS per betulla riduce l'incremento stagionale di iperreattività bronchiale e di mediatori dell'eosinofili durante il picco pollinico (111). Infine, diversi studi hanno mostrato una riduzione della secrezione di mediatori dei basofili, in particolare di LTC4, dopo ITS rush per veleno di imenotteri (112). Gli effetti dell'ITS sulle cellule infiammatorie sembrano essere responsabili di modificazioni a rapida insorgenza specialmente per allergeni "sistemici', quali i veleni di imenotteri. Diversi studi hanno evidenziato un effetto prolungato dopo la sospensione del trattamento (113, 114) e questo fenomeno non può essere spiegato con gli effetti sulle cellule infiammatorie, vista la breve sopravvivenza di queste.

3.4. Linfociti

L' ITS agirebbe modificando la risposta dei linfociti T all'esposizione naturale all'allergene. E' logico attendersi che una ITS efficace si accompagni ad una variazione del rapporto tra IL-4 e 7IFN come conseguenza di un decremento della risposta TH2 linfocitaria o di un aumento della risposta TH1 (115). Esistono ad oggi evidenze sperimentali di questo fenomeno. Gli studi effettuati sulla risposta ritardata allergene-indotta nella cute e nel naso (116, 117) dimostrano un decremento delle cellule CD4+ e dell'eosinofilia tissutale. Queste modificazioni si accompagnano ad un aumento di cellule CD4+ che esprimono trascritti per yIFN senza incremento di T linfociti producenti IL-4 ed IL-5 dopo stimolazione allergenica. L'aumento delle cellule yIFN+ correla bene con l'efficacia clinica dell'ITS, (riduzione dei sintomi e del consumo di farmaci) suggerendo l'induzione di un effetto protettivo TH1 mediato (117). Altri studi condotti sulla risposta cutanea ritardata suggeriscono inoltre che l'ITS produce un incremento di IL-12 (prodotta dai macrofagi) che è un potente stimolatore della secrezione di 7IFN (118). Una ulteriore possibile spiegazione dell'incremento osservato di linfociti yIFN+ potrebbe essere l'induzione di T linfociti CD8+ allergene specifici (119). Infatti, un aumento dei T linfociti CD8+ è stato osservato sia nel sangue periferico che nei tessuti (116). Una riduzione di IL-4 ed un aumento del 7IFN è stato parimenti osservato in pazienti sensibilizzati a veleno di imenotteri dopo ITS specifica di tipo accelerato (120). Infine, la riduzione di IL-4 secreta dai linfociti T è stata osservata dopo ITS per polline di graminacee (121) e veleno di imenotteri (122). Il meccanismo dello switch TH 1 /TH2 è tuttora argomento di discussione. La risposta TH1 oTH2 è determinata dal tipo di allergene, dalla dose (123) e dal tipo di cellula presentante l'antigene. Basse dosi di allergene presentate da cellule B o dendritiche favorirebbero la risposta TH2, mentre dosi più alte di allergene, presentate dai macrofagi favorirebbero la risposta TH 1. Il tutto sarebbe anche condizionato dal tipo di adiuvante e dalla preparazione dell'allergene. Una delle attuali controversie è se l'effetto dell'JTS sia dovuto ad una ridotta risposta delle cellule TH2 (anergia) (124, 125) oppure ad una regolazione positiva (immune déviation) delle cellule TH1 (120). Gli studi condotti a livello tissutale suggeriscono che la immune deviation costituisca il meccanismo quantitativamente più rilevante. Infatti il marker di superficie CD28 viene downregolato quando si induce anergia, mentre gli studi sull'espressione di CD28 condotti in pazienti trattati con ITS per veleno di imenotteri non hanno dimostrato la riduzione di questo marcatore, il che è consistente con l'ipotesi di immune deviation (126). Un solo studio ha evidenziato indizi di anergia in seguito ad JTS con veleno di imenotteri (127), ma tale studio è stato condotto in soggetti non allergici e pertanto la sua validità rimane da confermare.

4. Efficacia dell'immunoterapia sottocutanea

4.1. Introduzione

Per la valutazione dell'efficacia clinica dell'lT sono stati presi in considerazione gli studi rispondenti ai seguenti criteri: 1) studi randomizzati in doppio cieco contro placebo 2) studi pubblicati per esteso, in lingua Inglese, su riviste peer-reviewed 3) accurata selezione dei pazienti sulla base di una precisa diagnosi di allergia 4) definizione precisa del tipo di vaccino, possibilmente standardizzato e, con dose di allergene maggiore definita. Questo requisito non è disponibile per tutti gli studi anteriori al 1990, poiché molti estratti allergenici non erano ancora standardizzati. Ad esempio, uno studio ha dimostrato che l'estratto di graminacee, per essere efficace dovrebbe contenere tutte le proteine e non solo gli allergeni maggiori (128). Per l'ITS ad ambrosia si sono avuti risultati discordanti sul fatto che fosse sufficiente l'allergene maggiore Amb a 1 (129) od occorresse una miscela contenente tutte le proteine del polline (130). 5) dosaggio ottimale di mantenimento. L'ITS a basse dosi è inefficace (13 1-133), mentre dosi troppo elevate possono portare ad un'incidenza di effetti collaterali non accettabile dal punto di vista clinico. Per tali motivi si è insistito sull'utilizzo di vaccini titolati in unità biologiche (134, 135) o in unità di massa (40). La dose ottimale di un vaccino è definita come quella clinicamente efficace nella maggioranza dei pazienti, e che non provoca effetti collaterali (136, 137). La dose ottimale dovrebbe essere utilizzata come mantenimento in tutti i pazienti (134). A questo proposito, il contenuto di allergene maggiore sembrerebbe essere un requisito ottimale per definire la dose di mantenimento (tabella 2). Esistono attualmente sufficienti evidenze sperimentali che una dose di mantenimento di 5-20 mcg di allergene maggiore per iniezione (riferito ad ambrosia, graminacee, epitelio di gatto, dermatofagoide e veleno di imenotteri) è efficace nella maggior parte dei pazienti (25, 108, 136-147). Ovviamente, l'insorgenza di effetti collaterali può richiedere l'aggiustamento del dosaggio caso per caso. 6) opportuna durata del trattamento. L'effìcacia dell'ITS è strettamente dipendente dalla durata del trattamento (148-149), anche se in alcuni studi si è osservato un significativo miglioramento già durante il primo anno (51, 150). 7) adeguata analisi statistica e presentazione dei dati clinici L'ITS è specifica per l'antigene somministrato (75, 151) e richiede quindi una accurata valutazione diagnostica prima di essere prescritta. Inoltre, poiché l'allergene interagisce sia con le mucose nasale, che congiuntivale che bronchiale, è più corretto valutare l'efficacia dell'ITS per tipo di allergene piuttosto che per tipo di organo interessato.

4.2. Obiettivi dell'ITS

4.2.1. ITS come trattamento curativo

La terapia delle allergopatie è contemporaneamente immunologica e farmacologica. In molti pazienti, la terapia farmacologica risolve i sintomi senza causare significativi effetti collaterali. Le differenze tra terapia farmacologica ed ITS non sono però limitate ad efficacia e sicurezza: se i farmaci alleviano i sintomi, l'ITS (e l'allontanamento dell'allergene) costituisce l'unica opzione terapeutica in grado di modificare la storia naturale della malattia.La rinite e l'asma allergica perenni sono disturbi a base multifattoriale, nei quali interagiscono l'allergene e fattori scatenanti non specifici producendo l'infiammazione cronica. E' stato convincentemente dimostrato il ruolo degli allergeni inalanti nella esacerbazione della rinite e dell'asma. L'inalazione di allergeni induce l'infiammazione a livello nasale e bronchiale. Si possono avere due differenti situazioni (1 52). I pollini inducono la reazione allergica che può persistere per giorni o settimane, dando luogo ad una iperreattività aspecifica transitoria nasale o bronchiale; tale situazione è solitamente limitata alla stagione pollinica. D'altro canto, gli allergeni perenni (come ad esempio gli acari), per i quali l'esposizione è continuativa, possono indurre uno stato di iperreattività bronchiale o nasale persistente. I pazienti con asma cronica sviluppano quindi alterazioni tissutali (remodelling) che possono esitare in ostruzione bronchiale irreversibile (153). Queste considerazioni suggeriscono che l'ITS possa essere di più pronta e maggior efficacia nei pazienti con allergie stagionali piuttosto che in quelli con disturbi da allergeni perenni. Questi ultimi, infatti, possono sviluppare alterazioni stabili delle vie aeree che l'ITS non è più in grado di modificare. Il principale obiettivo dell' ITS a breve termine è di ridurre la risposta allo stimolo allergenico che causa i sintomi ed, eventualmente, di diminuire la risposta infiammatoria allergica per prevenire l'instaurarsi di una malattia persistente.

4.2.2. ITS come terapia preventiva

Attualmente, l'ITS e l'allontanamento dell'allergene causale sono gli unici trattamenti che possono modificare il decorso naturale della malattia, sia prevenendo l'insorgenza di nuove sensibilizzazioni (154), sia rallentandone o arrestandone la progressione (vedi cap. 7).

4.3. ITS con veleno di imenotteri

4.3.1. Efficacia dell'ITS per veleno di imenotteri

L'ITS praticata con estratti purificati del veleno è efficace nella maggioranza dei pazienti con reazioni allergiche a puntura di imenotteri (48, 155-158). I pazienti sensibilizzati a veleno d'ape acquisiscono di solito una protezione meno spiccata di quelli sensibilizzati a veleno di Vespula (158,159). Sono stati proposti e sperimentati molti schemi di trattamento al fine di ottenere la massima protezione con i minimi effetti collaterali (5, 147, 160, 161). La dose di mantenimento può essere raggiunta in tempi variabili dalle 2-3 ore, nei protocolli ultra-rush, alle 4-6 settimane negli schemi più tradizionali. Anche i protocolli ultra-rush sono solitamente ben tollerati (161, 162). Si è osservata una maggior incidenza di effetti collaterali con il veleno d'ape che con il veleno di vespula (5, 48, 163). Una volta raggiunta la dose di mantenimento, essa viene somministrata ogni mese od ogni due mesi (164).

4.3.2. Durata dell'immunoterapia

La scomparsa della positività ai test cutanei, sebbene non comune anche durante ITS prolungata, è considerata come il criterio più sicuro per decidere la sospensione dell'ITS (6, 101, 165). Tuttavia la maggioranza dei pazienti risulta protetto dalle punture di imenotteri dopo un ciclo di3-5 anni di ITS, pur mantenendo la positività cutanea (159, 166). Una minoranza di pazienti, specialmente con anamnesi di reazioni gravi prima dell'ITS o con effetti collaterali rilevanti durante l'ITS, sembrano invece essere più a rischio dopo la sospensione dell'ITS (6, 101)

4.4. Immunoterapia per allergeni inalatori

4.4.1. Immunoterapia nella pollinosi

L'efficacia dell'ITS per pollini è confermata dalla riduzione della responsività d'organo, osservata confrontando i test di provocazione specifica (nasale, congiuntivale, bronchiale), prima e dopo il trattamento (167). L'efficacia nella rinite pollinosica è ben comprovata in numerosi studi rigorosi, con dotti nella rinite con estratti di: graminacee (51, 59, 98, 107, 168-179) (tabella 3), ambrosia (68, 129, 131, 133, 150, 180-188) (tabella 4), parietaria (189, 190), cedro (191) e cocco (192). Altri studi condotti in pazienti pediatrici hanno confermato l'efficacia dell'ITS nella rinite da pollini (105, 193), suggerendo anche che il trattamento continuativo sia più efficace di quello prestagionale (194). Così pure è stata comprovata l'efficacia dell'ITS ad ambrosia e graminacee nel ridurre i sintomi oculari (51, 59, 63, 168). In numero minore sono gli studi focalizzati sull'asma da pollini (tabella 5). Alcuni lavori hanno evidenziato una riduzione della reattività bronchiale specifica, misurata come PD2O FEV1, nei pazienti trattati con ITS (172, 175, 195). Inoltre, diversi studi controllati, in cui venivano utilizzati estratti acquosi, standardizzati, o allergoidi hanno dimostrato che l'ITS riduce il punteggio sintomalogico e la necessità di trattamento sintomatico per l'asma (59, 107, 145, 148, 169, 173, 174, 176, 178, 189, 191, 196-198). Due soli studi (199, 200) non hanno confermato il miglioramento clinico, ma in uno di questi (199), la maggior parte dei pazienti era sensibilizzata a muffe. Non sono stati pubblicati studi con specie di pollini diverse da quelle sopra citate; sebbene sia ipotizzabile che l'ITS sia efficace con qualsiasi allergene pollinico (3). Permane la necessità di studi che confrontino l'ITS ed il trattamento farmacologico. E' attualmente disponibile un solo studio (70) condotto con la preparazione Pollinex, comparata allo steroide topico per la pollinosi da ambrosia: esso dimostra che il trattamento farmacologico è più efficace e sicuro dell'ITS. Tuttavia tale studio è affetto da errori metodologici in quanto non applicava lo schema di terapia completo, e utilizzava un preparato di per sé poco efficace nellaspecifica pollinosi (68). La risposta IgE agli allergeni inalanti è largamente eterogenea. Per esempio, i pazienti allergici alle sole graminacee differiscono dal punto di vista clinico ed immunologico (201, 202) da quelli sensibilizzati a multiple specie polliniche. In uno studio controllato in doppio cieco, è stata confrontata l'efficacia dell'ITS in pazienti allergici alle sole graminacee o a diversi pollini: si è dimostrato un significativo miglioramento clinico solo per i pazienti monosensibili (107). I pazienti sensibilizzati ad alcuni pollini presentano spesso la sindrome orale allergica, dovuta alla reattività crociata delle proteine di frutti e pollini (203-207); in teoria, l'ITS per determinati pollini (es. betulla) dovrebbe ridurre anche la sintomatologia orale. A questo riguardo sono disponibili due lavori, ma il numero di pazienti è troppo piccolo per trarre conclusioni definitive (208), anche se il fenomeno è stato effettivamente osservato (209).

4.4.2. Immunoterapia per acari della polvere di casa

L'ITS con estratti di acaro è certamente più efficace che quella con estratti crudi di polvere di casa grezza (210), e pertanto questi non dovrebbero essere usati. Nella maggior parte degli studi, anche se non in tutti, si è osservata una riduzione significativa della reattività specifica bronchiale e dell'entità della reazione di fase tardiva (50, 54, 138, 149, 21 1-215). Tali risultati suggeriscono che l'ITS possa effettivamente ridurre la gravità della flogosi allergica. L'ITS per acari si è dimostrata in grado di ridurre la sintomatologia ed il consumo di farmaci sintomatici, specialmente nei bambini (54, 212, 216-221), anche se in alcuni studi i risultati sono stati equivoci o controversi (222-224) . L'efficacia dell'ITS per acari delle derrate (Lepidoglyphus destructor) è stata studiata e confermata in un solo studio (225). In uno studio controllato condotto su un'ampia popolazione si è cercato di individuare i candidati ideali all'ITS (226) per acari. Sono stati studiati 215 pazienti, valutandone la sintomatologia clinica e la funzionalità polmonare per la durata di un anno. Si è osservato che i pazienti con altre sensibilizzazioni ad allergeni perenni od intolleranza all'aspirina o sinusite cronica non traevano alcun beneficio dall'ITS. Inoltre, tra i pazienti monosensibili ad acari, il miglioramento più spiccato si osservava nei bambini. I pazienti con ostruzione irreversibile non ricevevano alcun beneficio dall'ITS. Infine, l'ITS si è dimostrata clinicamente efficace anche nella rinite allergica perenne (55, 61, 216-218, 227-230) 4.4.3. Immunoterapia per gli epiteli di animali Diversi studi hanno dimostrato che l'ITS per epitelio di gatto riduce la reattività bronchiale specifica (52, 140-142, 231-238). Tre studi hanno inoltre dimostrato l'efficacia clinica, intesa come riduzione dei sintomi (141, 143, 144) e del consumo di farmaci (144), in pazienti costantemente esposti alla fonte di allergene. 4.4.4. Immunoterapia per muffe Talvolta le muffe possono essere causa di rinite ed asma perenne e spesso sono presenti sensibilizzazioni a più specie di muffe. La qualità dei vaccini per le muffe è sempre stata, in passato, piuttosto scadente (239), tuttavia, l'ITS con estratti standardizzati per Cladosporium ed Alternaria si è dimostrata clinicamente efficace in almeno tre studi (240-242). 4.4.5. Immunoterapia con altri vaccini L'efficacia e l'utilità dei vaccini preparati con polvere di casa in toto sono piuttosto dubbie e la qualità ditali estratti è solitamente scadente. Gli studi controllati condotti con vaccini batterici per il trattamento della rinite e dell'asma ne hanno dimostrato la sostanziale inefficacia (243). Non esistono studi adeguati con estratti di Candida o Tricophyton e comunque la caratterizzazione di tali vaccini è scadente. 4.5. Meta-analisi sull'efficacia dell'ITS nell'asma Recentemente è stato pubblicato un ampio studio di meta-analisi con l'intento di valutare l'efficacia clinica dell'ITS nel trattamento dell'asma allergica (244). Sono stati presi in considerazione 20 studi pubblicati, controllati in doppio cieco contro placebo, in cui sono stati valutati i sintomi, il consumo di farmaci, i parametri di funzionalità polmonare e l'iperreattività bronchiale. L' odd ratio combinata per il miglioramento sintomatologico è risultata globalmente di 3.2 (intervallo di confidenza 95%, da 2.2 a 4.9). Per i farmaci, l'odd è risultata 4.2 (intervallo di confidenza 95%, da 2.2 a 7.9) e per l'iperreattività bronchiale essa è risultata di 6.8 (intervallo di confidenza 95%, da 3.8 a 12). L'ampiezza dell'effetto medio globale è stata dello 0.71 (intervallo di confidenza 95%, da 0.43 a 1), che corrisponderebbe ad un incremento medio globale del FEV1 del 7.1%. Sebbene l'efficacia dell'ITS possa essere sovrastimata considerando la mancata pubblicazione dei risultati negativi, occorrerebbero secondo stretti criteri statistici, almeno 33 studi completamente negativi per capovolgere le attuali conclusioni. 4.6 Immunoterapia con miscele di allergeni in bambini asmatici non selezionati In uno studio è stata valutata l'utilità clinica dell'ITS in una popolazione di bambini non selezionati, con asma allergica da lieve a severa (245), rigorosamente seguiti e trattati. I risultati di questo studio non hanno evidenziato alcun miglioramento clinico nel gruppo trattato anche con ITS. Tuttavia, tale risultato negativo può essere in parte spiegato da alcuni errori metodologici. I pazienti con asma moderata e trattati con farmacoterapia ottimale, possono infatti non rivelare alcun beneficio addizionale dell'ITS.

4.7. Efficacia a lungo termine dell'ITS per allergeni inalatori

I primi studi condotti in rinitici allergici dimostravano che l'effetto benefico dell'ITS non si prolungava dopo la sua sospensione (129, 183). Per contro, gli studi più recenti che hanno utilizzato estratti di graminacee (14, 246), di alberi (247) o di ambrosia (248, 249) hanno dimostrato la persistenza a lungo termine (anni) dell'efficacia clinica; questo risultato è probabilmente dovuto alle quantità più elevate di allergene somministrate. Ci si aspetta, in caso di ricaduta, che i pazienti già trattati possiedano una adeguata memoria immunologica e possano quindi rispondere meglio ad un nuovo corso di ITS (250). In un recente studio controllato in doppio cieco contro placebo in bambini sensibilizzati all'acaro, la maggior parte dei bambini che avevano ricevuto dopo un anno di trattamento attivo il placebo, ricadeva entro pochi mesi, mentre il gruppo trattato attivamente manteneva il beneficio persistente (251). La durata ottimale dell'ITS per ottenere una protezione persistente è stata valutata intorno ai 3 anni (113), basandosi sui sintomi clinici e sulla risposta cutanea; inoltre, riduzione della risposta cutanea (end point dello skin test) e correlata alla durata dell'efficacia del trattamento. Il perdurare dell'efficacia clinica è stato anche confermato a distanza di 5 anni dalla sospensione del trattamento in soggetti allergici ad epiteli animali (252).

4.8.Compliance all'ITS

La compliance per i trattamenti usualmente impiegati nella rinite e nell'asma è spesso insoddisfacente e ciò può comportare l'inefficacia del trattamento. (253-260). E' opportuno pertanto ogni sforzo per la corretta educazione ed informazione del paziente, al fine di raggiungere la miglior adesione possibile al regime terapeutico prescritto.

5. Sicurezza dell'immunoterapia

5.1. Introduzione

Le reazioni indesiderate dovute all'ITS possono essere distinte in locali e sistemiche. Le reazioni locali si manifestano nel sito di iniezione dell'estratto e possono essere ulteriormente suddivise in precoci (entro 30 minuti) e ritardate (oltre 30 minuti). Le reazioni locali sono spesso fastidiose per il paziente e talvolta possono richiedere una riduzione del dosaggio per prevenirle. Infiltrati e noduli sottocutanei si manifestano più comune mente con vaccini adsorbiti su alluminio (261): normalmente essi scompaiono entro breve tempo e non è quindi necessario modificare la dose somministrata ma, quando tendono a persistere od a ripetersi sarebbe preferibile usare estratti privi di alluminio o derivati (262). Le reazioni sistemiche si manifestano con segni/sintomi generali, comunque indipendenti dal sito di iniezione dell'estratto. Solitamente esse compaiono entro pochi minuti dall'iniezione e solo raramente oltre i 30 minuti. La gravità delle reazioni sistemiche (4) può essere misurata secondo i criteri stabiliti dalla EAACI (tabella 9); comunque, in ogni caso di reazione sistemica deve essere presa in considerazione la modificazione dello schema terapeutico. Infine, sebbene esistano alcune descrizioni aneddotiche di disordini immunologici associati all'ITS (263, 264), gli studi prospettici non hanno confermato il reale rischio di tale evenienza.

5.2. Reazioni sistemiche non mortali e fattori di rischio

Iltempo di insorgenza delle reazioni non-fatali è stato valutato sulla base di 38 studi pubblicati (265). La maggior parte di esse insorge entro i 20minuti dall'iniezione, indipendentemente dallo schema di terapia utilizzato. Tali reazioni sono per lo più lievi e possono essere gestite in piena sicurezza con misure terapeutiche convenzionali. In due di questi studi, la gravità sembrerebbe correlata con la precocità dell'insorgenza. E' da notare tutta via, che alcune reazioni sistemiche possono insorgere tra i 30 e i 60 minuti dopo l'iniezione (266). L'asma è sicuramente un fattore di rischio significativo per le reazioni avverse (267, 268). L'asma non controllata od un FEV1 al di sotto del 70% del predetto sono importanti fattori di rischio per l'insorgenza di broncospasmo (145, 269) e comunque i soggetti asmatici tendono a manifestare reazioni bronchiali più gravi. Una reazione locale estesa non è predittiva di una possibile reazione sistemica (270). In uno studio su 2989 reazioni sistemiche si è osservato che la maggior parte di esse insorgeva in assenza di precedenti reazioni locali (265). Alcuni farmaci possono sia prevenire sia peggiorare le reazioni sistemiche. E' noto che i betabloccanti possono precipitare le reazioni avverse ed interferire con il loro trattamento. Peraltro, due differenti studi riportano che la premedicazione con ketotifene e metilprednisolone o teofillina riduce l'incidenza di effetti collaterali (268, 271). Anche altri studi hanno suggerito l'importanza clinica della premedicazione (272), utilizzando anche farmaci antistaminici (273-275). L'impiego di vaccini standardizzati ad alte dosi (5, 228, 268, 271, 276, 277) o di immunoterapia rush per veleni di imenotteri (5, 49, 160, 278-282) ed inalanti (283) può associarsi ad un maggior rischio di reazioni sistemiche. In uno studio prospettico condotto dall'American Academy of Allergy Asthma and Immunology sugli effetti collaterali dell'immunoterapia per vele no di imenotteri sono stati seguiti 1410 pazienti (278). Il 92% dei pazienti ha raggiunto la dose di mantenimento ed il 12% dei pazienti ha manifestato reazioni sistemiche. L'incidenza di prurito e orticaria-angioedema era simile nelle reazioni lievi, moderate e severe. La gravità di tali reazioni non era correlata alla gravità della reazione alla più recente puntura di insetto, né alla minima dose di risposta cutanea, né alla dose totale di allergene somministrata per i test, né alla dose totale somministrata, né al grado di reattività cutanea, né alla dose soglia per la risposta cutanea. La maggior parte delle reazioni si è verificata con dosi di mantenimento tra i e 50 mcg e gli estratti di veleno di Polistes ed ape erano quelli più a rischio di causare reazioni. Infine, una inappropriata tecnica di iniezione, od un erroneo impiego delle dosi può essere causa di reazioni avverse sistemiche.

5.3. Reazioni mortali e fattori di rischio

Nel 1986 il British Committee on Safety of Medicines pubblicò una revisione di 26 reazioni fatali da ITS, verificatisi a partire dal 1957, cinque delle quali manifestatisi nei precedenti 18 mesi (284). In tale pubblicazione, gli autori sottolineano l'importanza degli episodi di asma acuto. L anno seguente venne completato e pubblicato un rapporto della AAAAI, comprendente 46 reazioni fatali da ITS e skin test (età media 33 anni) verificatesi tra il 1945 ed il 1984 per 30 delle quali era disponibile una adeguata ed affidabile documentazione (285). Dei trenta casi ben documentati di decesso, sei erano da attribuire a test cutanei e ventiquattro ad ITS. Fattori di rischio significativi risultavano l'asma, il peggioramento stagionale dei sintomi e l'uso di betabloccanti. Quindici delle 24 morti da ITS erano state precedute da sintomi insorti entro i 20 minuti dall'iniezione, tre di esse entro i trenta minuti e solo due dopo più di 30 minuti. Un altro rapporto (286) ha descritto 17 decessi dovuti ad ITS dal 1985 al 1989, 65% dei quali intervenuti durante la fase di incremento del dosaggio. In entrambe le casistiche si erano verificati frequentemente errori nel dosaggio, il passaggio ad un nuovo lotto di estratto, la mancata osservazione del tempo di attesa dopo l'iniezione o l'iniezione a domicilio. Nella seconda casistica, l'anafilassi era insorta entro 20 minuti in 11 pazienti, entro 30 minuti in uno ed in un altro dopo 30 minuti dall'iniezione. In tutti i casi descritti il rischio di morte era strettamente associato ad asma severa o non controllata e cioè sottolinea l'importanza di usare particolare cautela nei pazienti con asma. Nei successivi articoli pubblicati, le cifre e le percentuali non differivano da quelle citate (287-289).

5.4. Fattori di rischio per l'immunoterapia

In accordo con i dati della letteratura, risulta di primaria importanza la valutazione di possibili fattori noti di rischio per l'ITS (ed i test cutanei), nonché l'importanza della competenza per affrontare le emergenze. Le linee guida (4, 265, 285, 290) hanno fino ad ora enfatizzato l'importanza dell'educazione del personale addetto all'ITS, ed hanno sottolineato l'importanza di utilizzare vaccini standardizzati. I più importanti fattori di rischio comprendono quindi: a) errori di dosaggio, b) presenza di asma clinicamente evidente, c) elevata reattività (alti livelli di IgE o spiccata risposta cutanea) d) assunzione concomitante di betabloccanti e) uso di nuovi lotti di estratto f) ITS praticata durante l'esacerbazione stagionale o comunque in fase di peggioramento dei sintomi.

5.5. Precauzioni per l'ITS

La percentuale di soggetti che presentano reazioni sistemiche all'ITS è piccola, ma cresce quando vengono utilizzati protocolli a rapido incremento delle dosi o ad alti dosaggi. Nello stesso modo, il periodo di mantenimento presenta di solito meno reazioni avverse di quello dei dosaggi incrementali. La premedicazione con antistaminici è efficace nel prevenire parte delle reazioni indesiderate, ma essa non esclude la necessità di un periodo di osservazione dopo l'iniezione. Inoltre, molti autori sostengono che la premedicazione può mascherare l'esordio di reazioni sistemiche gravi. Un periodo di osservazione di 20 minuti dopo l'iniezione, come raccomandato dall'AAAAI, può essere considerato adeguato (291) per l'ITS convenzionale; 1' EAACI (4) raccomanda un periodo di attesa di 30 minuti. Tuttavia, tempi di osservazione più prolungati sono da suggerirsi in particolari situazioni quali: immunoterapia con protocollo rapido (rush), asma instabile o non controllata al momento dell'iniezione, elevata reattività, concomitante trattamento con betabloccanti.

5.6 Attrezzatura e farmaci

Praticando l'ITS dovrebbero sempre essere disponibili i seguenti presidi: (292) - stetoscopio e sfigmomanometro - lacci, siringhe ed aghi di diverse misure - adrenalina 1: 1000 (4, 292-293) - ossigeno - set per infusione di liquidi - cannule orofaringee - antistaminici, corticosteroidi e vasocostrittori iniettabili L'uso corretto di tali farmaci e presidi da parte di personale addestrato all'emergenza dovrebbe consentire di affrontare con successo tutte, o quasi tutte, le eventuali reazioni sistemiche gravi. Il pronto riconoscimento dell'esordio di una reazione sistemica e la somministrazione di adrenalina sono i capisaldi della terapia. Le procedure invasive di tipo Advanced Life Support (intubazione tracheale, cardioversione, tracheotomia e iniezione intracardiaca di farmaci) sono necessarie solo in rarissimi casi. Proprio la rarità dei casi non giustifica il rischio del loro utilizzo in circostanze meno che ottimali. Pertanto non si ritiene necessario né corretto raccomandare la disponibilità di queste procedure al personale che pratica l'ITS (294).

5.7. Conclusione

Ogni anno vengono somministrati diversi milioni di iniezioni di ITS ed il rischio di reazioni mortali è estremamente basso. Tuttavia, qualsiasi reazione sistemica è inaccettabile e tutti i medici che prescrivono e/o somministrano l'ITS devono essere consapevoli di questi rischi ed applicare tutte le norme necessarie per minimizzarli. Il riaggiustamento della "dose ottimale" di un vaccino standardizzato può rendersi necessario per tenere conto della maggiore potenza di tali preparati. Ciò può migliorare globalmente la sicurezza della immunoterapia limitando l'incidenza di reazioni sistemiche e consentendo contemporaneamente di ottenere risultati terapeutici più prevedibili.

6. Altre vie di somministrazione dell' immunoterapia

6.1. Introduzione

L'iniezione sottocutanea degli estratti allergenici è sempre stata la via di somministrazione di scelta per l'ITS. Tuttavia, la necessità di recarsi periodica mente dal medico per l'iniezione, il fastidio legato all'iniezione stessa e la possibile insorgenza di effetti avversi hanno condotto alla sperimentazione di altre vie di somministrazione dell'allergene. Le vie cosiddette locali (o non iniettive) possono inoltre avere il vantaggio teorico di stimolare l'immunità della mucosa coinvolta nella reazione allergica e comunque solitamente esercitano anche effetti sistemici. Questo paragrafo riassume le conoscenze sulle vie non iniettive che comprendono: - via orale: il vaccino preparato come gocce, compresse o capsule viene immediatamente deglutito. - via sublinguale (sublingual/swallow): il vaccino viene tenuto sotto la lingua per 1-2 minuti e poi deglutito - via sublingual/split: il vaccino viene tenuto sotto la lingua per 1-2 minuti e poi sputato. - via intranasale: l'estratto (acquoso o in polvere) viene spruzzato nel naso tramite apposito spruzzatore. - via bronchiale: il vaccino (acquoso o in polvere) viene malato da apposito spruzzatore. I primi tentativi di immunoterapia locale furono fatti all'inizio del secolo, ma tale approccio fu utilizzato per decenni senza alcun rigoroso controllo scientifico. L'interesse per le vie locali si è rinnovato a partire dagli anni '80, dopo le segnalazioni di decessi dovuti all'ITS tradizionale; tuttavia l'impiego delle vie locali è tuttora argo mento di discussione in molti paesi ed occorrono ulteriori studi.

6.2. Efficacia e sicurezza

Sono stati considerati solo gli studi rispondenti ai seguenti criteri restrittivi: - studi controllati in doppio cieco contro placebo - studi pubblicati in lingua Inglese, come articoli, su riviste peer-reviewed - studi in cui i vaccini e le dosi sono dichiarate e definite - adeguato protocollo di trattamento - punteggio dei sintomi e del consumo di farmaci descritti in dettaglio

6.2.1. Via orale

Dei sette studi controllati disponibili, quattro (295-298) non hanno dimostrato l'efficacia clinica della via orale (tabella 10). Due studi, per contro (299, 300) hanno evidenziato un significativo miglioramento clinico ed un altro studio (301) ha evidenziato un miglioramento dei soli sintomi oculari. In alcuni di questi studi è stata anche dimostrata una riduzione della reattività nasale o congiuntivale specifica (299-301). La durata del trattamento sembra essere critica, infatti in uno studio si è osservato un significativo migliora mento solo dopo 12 mesi di terapia (300). In conclusione, l'efficacia clinica non è stata provata ed ulteriori studi sono necessari per questo tipo di terapia prima che possa essere impiegata nella clinica. Reazioni avverse di rilievo (orticaria) sono state osservate solo in due studi, nei quali erano utilizzate elevate dosi di allergene (297, 301). Negli altri studi non si è osservata una significativa differenza tra placebo e trattamento attivo. Gli effetti gastrointestinali osservati talvolta sono sempre stati di lieve entità e non tali da richiedere la sospensione dell'ITS.

6.2.2. Via sublinguale

Possono essere utilizzate sia la via sublingual/swallow che quella sublingual/spit, ma soltanto il primo metodo ha ricevuto sufficienti conferme sperimentali. Cinque studi con sublingual-swallow non soddisfano i criteri di inclusione stabiliti: due studi utilizzavano dosi estremamente basse di allergene senza fornire gli score clinici (302, 303), uno non riportava la dose somministrata (304), uno non era in doppio-cieco (305) e uno aveva limiti metodologici (306). I quattro studi (307-3 10), di ITSsublingual-swallow per graminacee, dermatofagoide e parietaria dimostrano l'efficacia clinica (tabella 11). E' stata descritta anche una riduzione della reattività specifica nasale o bronchiale. Le dosi di allergene usate in questi studi erano di solito da 5 a 20 volte più grandi di quelle utilizzate per ottenere una efficacia rispetto all'ITS sottocutanea. Il solo studio con ITS sublingual/spit per epitelio di gatto (311) non è stato preso in considerazione a causa degli errori metodologici: nella camera di challenge i livelli di esposizione erano troppo variabili e non venivano forniti gli scores farmacologici dei pazienti. Negli adulti non è mai stato segnalato alcun effetto collaterale sistemico e nella maggior parte degli studi non c'è differenza tra placebo ed attivi. In uno studio condotto su pazienti pediatrici sono stati descritti alcuni casi di asma o orticaria (309). Infine, la somministrazione di allergeni alimentari o inalanti a bassissime dosi viene talvolta utilizzata (in particolare dai cosiddetti clinici ecologisti) per il trattamento di malattie allergiche ed altri gruppi di sintomi. A tutt'oggi non esistono dati sperimentali che dimostrino l'efficacia clinica dì tale pratica.

6.2.3. Via intranasale

Quattro degli studi disponibili non sono stati presi in considerazione a causa di errori metodologici (312-315) (tabella 12). Tredici dei quattordici studi controllati (316-329), hanno dimostrato un significativo miglioramento dei sintomi nasali sia nella rinite allergica perenne (1 studio) che in quella stagionale (12 studi). L'efficacia sembra essere dose-correlata ed in generale gli estratti acquosi sembrano essere più efficaci che non quelli modificati, Un solo studio è stato condotto in pazienti pediatrici, e pertanto sono necessarie ulteriori conferme per questa fascia di età. In molti studi è stata osservata una riduzione della reattività al test di provocazione nasale specifico. I primi studi, condotti con estratti acquosi, riportava no una rilevante incidenza di sintomi rinitici indotti dall'ITS nasale, tanto che la sua utilità è stata posta in discussione (330). I nuovi preparati in polvere secca sono altrettanto efficaci degli estratti acquosi e hanno ridotti effetti collaterali; la premedicazione con cromoglicato può essere utile nel ridurre ulteriormente i sintomi eventualmente causati dall'ITS nasale. L'insorgenza di asma da inalazione dell'estratto è stata riportata in un solo studio (322).

6.2.4. Via bronchiale

Sono disponibili due studi controllati condotti con estratti di dermatofagoide (331, 332) che riportano risultati contradditori. Inoltre, in entrambi gli studi si è osservata una alta incidenza di asma come effetto collaterale.

6.3. Aspetti pratici dell'immunoterapia locale

6.3.1. Prescrizione

Poiché le immunoterapie per via locale vengono autosomministrate, si raccomanda che la prescrizione venga fatta solo da medici con adeguata preparazione allergologica. I pazienti devono essere dettagliatamente istruiti nell'uso della terapia ed è necessario che siano effettuate periodiche visite di con-trollo.

6.3.2. Tecniche di somministrazione

Lo schema di somministrazione varia da produttore a produttore, ma solitamente comprende una fase di incremento dei dosaggi seguita da una fase di man tenimento, ove il massimo dosaggio viene somministrato due o tre volte la settimana. La somministrazione può essere fatta prestagionalmente o continuativamente o con protocollo rush.

6.4. Conclusione

Gli studi controllati e condotti in maniera rigorosa suggeriscono che le vie sublinguale ed intranasale possono essere delle valide alternative all'ITS tradizionale sottocutanea. Sono necessari ulteriori studi per definire i criteri di selezione dei pazienti, gli schemi terapeutici ed i dosaggi ottimali ed il confronto di efficacia con l'ITS iniettiva.

7. Aspetti pediatrici dell'immunoterapia

7.1. Introduzione

L'utilizzo dell'ITS nei bambini richiede sempre la collaborazione con il pediatra, dati i particolari problemi che possono presentarsi in questo gruppo di età. La diagnosi di rinocongiuntivite allergica nel bambino al di sotto dei 4-5 anni è solitamente problematica, così come la diagnosi differenziale tra rinite allergica ed infezioni virai ricorrenti delle vie aeree superiori. La maggior parte degli specialisti è concorde nei prescrivere l'ITS dopo i 5 anni. Tuttavia, alcuni autori pro pongono l'utilizzo dell'ITS a 1-2 anni di età (4), ma sono ancora necessari studi controllati di efficacia e sicurezza nei bambini al di sotto dei 5 anni (4, 333). Comunque, quando si somministri l'ITS a bambini piccoli è necessario che il medico sia in grado di trattare adeguatamente eventuali reazioni sistemiche (4). Sia il bambino che i genitori devono essere ben motivati al trattamento al fine di evitare interruzioni o mancato rispetto dello schema terapeutico. Una buona compliance all'ITS può essere ottenuta solo con una accurata diagnosi ed una dettagliata informazione/educazione del bambino e dei genitori; tale informazione deve ovviamente comprendere la spiegazione dei possibili rischi ed effetti collaterali.

7.2. I vantaggi dell'immunoterapia nel bambino

Quando l'ITS viene instaurata all'esordio o comunque nelle prime fasi di malattia (4), può modificarne significativamente il decorso (113, 154). Si ritiene che l'ITS sia più efficace nei bambini che negli adulti. Se somministrata a bambini affetti da sola oculorinite, l'ITS può prevenire lo sviluppo di asma. Lo studio PAT (Preventive Allergy Treatment) è stato iniziato in bambini tra 7 e 13 anni di età, per rispondere alla domanda "l'ITS previene lo sviluppo di asma?" I risultati preliminari suggeriscono che l'ITS impedisce la progressione della rinite ad asma (334, 335). In pazienti polisensibili l'ITS non previene l'insorgenza di altre sensibilizzazioni (336). Tuttavia è stato con dotto uno studio caso-controllo su 44 bambini asmatici di età compresa tra 2 e 6 anni, monosensibili ad acari, per dimostrare se l'ITS fosse in grado di prevenire nuove sensibilizzazioni in un follow-up di tre anni (154). Tutti e 22 i bambini del gruppo di con età

Pagina aggiornata al 15.06.2002