Sordità e genetica |
ASPETTI GENETICI DELLA SORDITÀ |
La sordità è una patologia molto frequente che colpisce 1 bambino ogni 1000 alla nascita e circa il 4% dei soggetti di età inferiore ai 45 anni.
Più del 50% delle sordità sono di origine genetica e, pertanto, almeno 1 soggetto ogni 2000 nati vivi è affetto da sordità ereditaria.
Le sordità ereditarie possono essere divise in due gruppi:
Sordità non sindromiche (70%): la perdita d’udito è l’unico sintomo presente
Sordità sindromiche (30%): la perdita d’udito si associa ad altri sintomi e/o manifestazioni cliniche
SORDITÀ NON SINDROMICHE |
Le sordità non sindromche possono essere trasmesse come carattere autosomico recessivo, autosomico dominente, legato al cromosoma X, o mitocondriale.
Sordità Autosomiche Recessive
Rappresentano l’80% delle forme non sindromiche. I soggetti ammalati sono omozigoti, portatori cioè di due mutazioni che ereditano dai rispettivi genitori. Questi sono eterozigoti, portatori sani di una sola mutazione. Una coppia di portatori sani ha il rishio del 25% di avere figli ammalati.
Le sordità trasmesse come carattere autosomico recessivo sono caratterizzate generalmente da ipoacusia neurosensoriale bilaterale profonda presente alla nascita o comunque ad insorgenza precoce, in epoca prelinguale.
Sordità Autosomiche Dominanti
Sono il secondo gruppo tra le forme non sindromiche (10-20% dei casi). La sordità è determinata da una singola mutazione ed è trasmessa da un genitore ammalato al 50% dei figli. Le forme dominanti sono caratterizzate da ipoacusia neurosensoriale bilaterale medio-grave che insorge, di solito, nell’ adolescenza o in età adulta. L’espressione clinica è molto variabile anche all’interno della stessa famiglia. La compromissione dell’udito può essere differente tra un orecchio e l’altro ed ha un andamento progressivo
Sordità Legate Al Cromosoma X
Rappresentano il 2-3% delle forme non sindromiche. Data la localizzazione della mutazione sul cromosoma X, la malattia colpisce generalmente solo i maschi i quali, possedendo un solo cromosoma X, sono definiti emizigoti per la mutazione. Le loro madri, avendo un cromosoma X normale ed uno con la mutazione, sono definite portatrici sane della malattia. Le donne portatrici sane trasmettono la malattia al 50% dei figli maschi.
Sordità Mitocondriali
L’esatta incidenza di queste forme non è ancora ben definita. Le mutazioni responsabli della malattia sono localizzate sul DNA mitocondriale. Questo tipo di DNA è ereditato esclusivamente per via materna. Pertanto la malattia è trasmessa solo dai soggetti di sesso femminile e colpisce tutti i figli. La presenza contemporanea di molecole di DNA mutate e molecole normali (eteroplasmia) fa sì che la gravità della malattia sia estremamente variabile all’interno della stessa famiglia, in relazione alla percentuale di molecole di DNA mutate. I soggetti ammalati di sesso maschile non trasmettono la malattia.
SORDITÀ SINDROMICHE |
Le sordità sindromiche sono condizioni cliniche in cui l’ipoacusia fa parte di un quadro clinico più complesso. La sordità può essere un sintomo rilevante o avere una importanza secondaria. Sono elencate brevemente alcune condizioni sindromiche in cui l’ipoacusia è un sintomo importante per la diagnosi.
SINDROME DI ALPORT
La Sindrome, descritta da Alport nel 1927, associa glomerulonefrite progressiva, ematuria intermittente e deficit uditivo neuro-sensoriale. Sono state descritte almeno 6 forme cliniche distinte. La più frequente è la forma ad dominante legata al cromosoma X.
La sindrome di Alport è presente in almeno l’1% dei soggetti affetti da sordità ed ha una frequenza di 1/5000 nati.
SINDROME BRANCHIO-OTO-RENALE (BOR)
La Sindrome BOR fu descritta nel 1975 da Melnick. I pazienti presentano anomalie degli archi branchiali, difetti auricolari ed uditivi, anomalie renali di vario tipo.
La Sindrome è trasmessa come carattere autosomico dominante con espressività variabile.
SINDROME DI JERVELL/LANGE-NIELSEN
Questa sindrome è caratterizzata da sordità neuro-sensoriale profonda associata ad una anomalia elettrocardiografia, intervallo Q-T lungo, che è causa di episodi ripetuti di sincope o morte improvvisa
La malattia è trasmessa come carattere autosomico recessivo, ha una frequenza 1/100.000 ed interessa lo 0,25% dei soggetti audiolesi
SINDROME DI PENDRED
E’ una sindrome autosomica recessiva che interessa almeno il 10% dei soggetti affetti da sordità. Nel 70% dei casi è presente gozzo tiroideo, associato a normale o ridotta funzione della ghiandola. In più del 50% dei casi è documentabile un deficit di organificazione dello Iodio mediante il test al perclorato.
La sordità è congenita, variabile, lentamente progressiva ed interessa in prevalenza i toni alti. Il gene responsabile della malattia, denominato PDS, è localizzato sul cromosoma e codifica per un trasportatore dello iodio.
SINDROME DI NORRIE
La Sindrome di Norrie fu descritta dallo stesso autore nel 1927. E’ definita anche displasia oculo-acustico cerebrale, a causa del coinvolgimento di questi tre apparati, E’ una patologia recessiva legata al cromosoma X. La malattia ha una espressività completa nei maschi. Le femmine eterozigoti sono clinicamente indenni anche se possono presentare alcune anomalie retiniche all’esame del fondo oculare.
SINDROME DI TREACHER-COLLINS
La sindrome, definita anche disostosi mandibulo-facciale, presenta anomalie del massiccio facciale e delle orecchie che delineano un aspetto del volto caratteristico.
La malattia si trasmette come carattere autosomico dominante ed ha espressività variabile.
SINDROME DI USHER
Questa sindrome è caratterizzata dall’associazione di retinite pigmentosa e sordità. Sono descritte tre forme cliniche distinte, tutte trasmesse come carattere autosomico recessivo.
SINDROME DI WAARDENBURG
Questa sindrome è molto caratteristica ed è trasmessa come carattere autosomico dominante ad espressività variabile. I sintomi maggiori sono costituiti da:
Aumento della distanza dell’angolo interno degli occhi (telecanto) ed anomalie di pigmentazione dei capelli, dell’iride e della cute. Spesso i due occhi hanno un colore differente (eterocromia dell’iride). La malattia ha una espressività molto variabile.
Al momento sono stati identificati cinque geni responsabili della malattia.
SINDROMI MITOCONDRIALI
Sono sindromi causate da un difettoso funzionamento dei mitocondri. La malattia interessa gli apparati ad alto consumo energetico quali il cervello, la retina, l’orecchio interno, i muscoli ed il pancreas. Pertanto la sintomatologia è caratterizzata da sintomi variamente associati. La sintomatologia più evidente interessa il sistema nervoso centrale.
GENI E SORDITÀ |
Allo stato attuale sono stati identificati 5 geni responsabili di sordità recessive, 10 di sordità dominanti, 1 per le forme legate al cromosoma X e diverse mutazioni del DNA mitocondriale.
Dati aggiornati in tempo reale sono disponibili presso la “Hereditary Hearing Loss Homepage” al sito web:
http://dnalab-www.uia.ac.be/dnalab/hhh/
La maggior parte delle forme recessive è causata dal gene GJB2 denominato anche connessina-26 (Cx26).
All’interno di questo gene sono state descritte diverse mutazioni. Una in particolare, chiamata 35delG, si ritrova in un gran numero di soggetti ammalati. Essa è responsabile di circa il 50% di tutte le forme di sordità e ciò è dovuto al fatto che almeno 1 su 50 individui è portatore sano di questa mutazione.
L’analisi del DNA è attualmente indicata per le sordità di tipo recessivo per le quali è proponibile lo studio diretto della mutazione 53delG. L’analisi è estensibile ai familiari dei soggetti ammalati allo scopo di identificare i portatori sani della mutazione.
Per le altre forme di sordità, ad eccezione della sindrome di Pendred, non è ancora disponibile uno studio mirato del DNA.