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L'eziologia delle SMD è tuttora sconosciuta.
Un ruolo importante sembrano avere alcuni fattori ambientali (benzene e derivati,
pesticidi, solventi organici e derivati ammoniacali) determinati farmaci (in particolare
alchilanti ed epipodofillotossine) e le radiazioni ionizzanti.
L'associazione radio-chemio sembrerebbe aumentare il rischio di insorgenza di una
SMD.
Le SMD vengono suddivise in due gruppi:
- Forme Primitive con anamnesi negativa per esposizione a sostanze tossiche o a
trattamenti chemioradioterapici
- Forme Secondarie a trattamento chemioterapico.
Questa classificazione eziologica riveste una particolare importanza in quanto le due
forme presentano differenze sostanziali sul piano clinico e prognostico.
Le caratteristiche differenziative tra le forme primitive e secondarie sono riportate
nella Tab 1.
4. Patogenesi
Numerosi studi hanno confermato che le SMD sono un disordine clonale della cellula
staminale e che la patogenesi è di tipo "multistep" (a gradini successivi) (9).
Diversi agenti mutageni (farmaci, virus, radiazioni) attraverso meccanismi di
riarrangiamento cromosomico possono trasformare una cellula staminale normale in cellula
"displastica".
Inizialmente il clone displastico conserva la capacità differenziativa in elementi maturi
pur se morfologicamente e funzionalmente alterati e contemporaneamente induce la graduale
soppressione dei progenitori normali. A questa prima fase corrisponderebbero i quadri
clinici di SMD con ridotta quota di blasti (AR, ASIA, AREB).
Successivamente per intervento di altri fattori il clone abnorme perderebbe la capacità
differenziativa e proliferativa trasformandosi o in clone leucemico (quadri clinici di AREBt e LMA) o evolvendo verso un quadro di esaurimento
midollare (evoluzione ipo-aplastica). La trasformazione leucemica rappresenta l'evoluzione
più frequente mentre quella ipo-aplastica occorre in una percentuale del 10% circa dei
casi di SMD.
4.1 Alterazioni morfologiche
Nelle SMD le cellule emopoietiche presentano alterazioni sia a livello midollare che
periferico ed esse rappresentano il cardine diagnostico preliminare delle SMD.
Perché, infatti, si possa parlare di displasia è necessario che almeno il 10% degli
elementi midollari e periferici presentino anomalie tipiche (Tab
2).
4.2 Alterazioni Funzionali
Alle anomalie morfologiche descritte corrispondono difetti funzionali degli elementi
midollari e periferici:
- L'eritropoiesi è difettosa (grossolano quadro di eritropoiesi inefficace se studiata
con la ferrocinetica) con eritrociti che presentano anomalie di membrana (alterata
espressione di antigeni e deficit di piruvato-kinasi) o dell'emoglobina (elevati livelli
di HbF, sbilanciamento della sintesi delle catene globiniche con possibilità di comparsa
di malattia da HbH), anomalie di forma e volume (anisopoichilocitosi, macro-ovalocitosi,
punteggiatura basofila);
- Anche la granulopoiesi è difettosa con ridotta o assente formazione di colonie miste
(CFU-GEMM) e granulocitiche-macrofagiche (CFU-GM) con presenza di granulociti ed elementi
granulo-monocitari anch'essi alterati (deficit di enzimi lisosomiali e di
mieloperossidasi, ridotta capacità migratoria, fagocitica ed antimicrobica);
- Le alterazioni della serie megacariocitica corrispondono principalmente a ridotta
adesività ed aggregazione piastrinica ed a ridotti livelli di fattore piastrinico 3.
Le anomalie funzionali granulocitarie e piastriniche oltre al difetto quantitativo
concorrono in maniera determinante alla sintomatologia emorragica-infettiva delle
SMD.
4.3 Citogenetica
Anomalie citogenetiche sono presenti in circa il 50% dei casi di SMD primitive (nelle
forme secondarie l'incidenza è molto più elevata raggiungendo un'incidenza vicino al
90%) e sono caratterizzate da acquisizione o perdita di materiale cromosomico (le più
frequenti) oppure da traslocazioni, inversioni o delezioni. Diverse anomalie cromosomiche
sono comuni anche alle leucemie mieloidi acute (10,11,12).
I cromosomi maggiormente interessati sono il 3, 5, 7, 8, 11, 12 ed il 20.
Le SMD con anomalie cromosomiche presentano una maggiore probabilità di evoluzione
leucemica rispetto alle forme senza tale anomalie.
Le anomalie cromosomiche possono presenrtarsi o modificarsi durante il decorso clinico
della malattia ed in questa ultima situazione rappresentano un fattore prognostico
negativo.
Esiste una certa associazione tra anomalie cromosomiche ed i vari sottotipi FAB (Tab. 3.).
4.4 Anomalie cromosomiche ed Aspetti clinici
Pur non esistendo alterazioni citogenetiche specifiche delle SMD è tuttavia ben nota
la correlazione esistente tra determinati fenotipi clinici di SMD e specifici ricorrenti
difetti cromosomici.
La Sindrome del 5q-
La presenza della delezione parziale del braccio lungo del cromosoma 5(5q-) determina
un'entità clinica-ematologica caratteristica tale da essere chiamata con il termine di
Sindrome del 5q-.
Questa anomalia cromosomica di più frequente osservazione nella AR
e AREB è caratterizzata sul piano clinico da preferenza
per il sesso femminile, anemia macrocitica, ipoplasia eritroide, trombocitosi e riscontro
di caratteristici micromegacariociti con nucleo rotondeggiante senza lobulazioni e vacuoli
citoplasmatici. Il decorso clinico e indolente con rara evoluzione leucemica (13,14,15).
Le alterazioni del cromosoma 7
Le più frequenti alterazioni che coinvolgono il cromosoma 7 sono la monosomia (-7) e
la delezione del braccio lungo (7q-).
Ad esse non corrispondono, come per il cromosoma 5, quadri clinici peculiari, ma possono
più frequentemente associarsi con le SMD secondarie. Sul piano ematologico si
caratterizzano per la presenza nel sangue periferico di elementi paramieloidi e anomalie
granulocitarie tipo Pelger-Huet ed a livello midollare da displasia trilineare con
blastosi e presenza di micromegacariociti superiori all'80% (16).
Frequente la trasformazione in LAM.
Alterazioni del cromosoma 3
Consistono prevalentemente in una t(3;3) o nell'inversione del cromosoma. Sul piano
clinico è stata segnalata l'associazione con una significativa piastrinosi importante
associata a displasia megacariocitica. |
