La melatonina influenza molti eventi fisiologici nell’organismo. L’ubiquitarietà dell’azione di questo ormone sembra tuttavia contrastare con la limitata distribuzione dei recettori di membrana per la melatonina.

La scoperta di siti di legame nel nucleo rese evidente che almeno alcune delle azioni della melatonina non richiedono un’interazione classica ormone-recettore ed indirizzo gli studiosi verso altre azioni di questa molecola.

Uno dei primi studi che individuava l’interazione della melatonina con i radicali liberi in vivo è stato riportato da Chen e colleghi¹⁵, che misurarono l’attività [Ca²⁺-Mg²⁺]ATPasica nelle cellule miocardiche di ratto per un periodo di 24 ore; si osservò che l’attività della pompa del calcio era più alta di notte, un ritmo che non esisteva nei ratti previamente pinealectomizzati. Questi studi evidenziarono che la melatonina guida il ciclo di attività della pompa del calcio nel cuore. Dal momento che l’attività [Ca²⁺-Mg²⁺]ATPasica è sensibile allo stato redox delle cellule, gli autori dedussero che la melatonina può agire come un antiossidante diretto o indiretto.

Un gran numero di esperimenti confermò in seguito che la melatonina limita i danni da radicali liberi nell’organismo. Tan e collaboratori¹⁶ confermarono questo dato trattando ratti con il carcinogeno safrolo, con o senza la contemporanea somministrazione di melatonina. Carcinogeni chimici come il safrolo producono intermedi elettrofilici che danneggiano il DNA producendo addotti. 24 ore dopo la somministrazione di safrolo si aveva una grande quantità di addotti di DNA nel fegato di ratti trattati col solo safrolo. Piccole dosi di melatonina riducevano gli addotti di DNA del 40%, e dosi più elevate, che pur rimangono 750 volte più basse rispetto al dosaggio del safrolo, riducono il DNA danneggiato del 95%. Nessun altro composto conosciuto ha questa capacità. Dal momento che la formazione di addotti rappresenta una tappa chiave nell’iniziazione dei processi cancerosi, sembra chiaro che la melatonina possa giocare un ruolo chiave contro l’iniziazione del cancro. Tuttavia sebbene in questi studi avesse un ruolo significativo nei processi di difesa antiossidante, le dosi di melatonina usate erano comunque dosi farmacologiche.

Per esaminare l’efficacia di concentrazioni fisiologiche di melatonina, Tan e colleghi¹⁷ condussero una seconda serie di studi nei quali essi utilizzarono solo la melatonina prodotta nell’organismo. Essi quindi inocularono safrolo nei ratti nel periodo di luce, quando le concentrazioni di melatonina sono basse, oppure i ratti furono trattati con safrolo di notte, quando i livelli endogeni di melatonina sono elevati. Otto ore dopo la somministrazione furono stimati gli addotti di DNA nel tessuto epatico. Questi erano notevolmente più bassi negli animali trattati durante la notte rispetto a quelli trattati di giorno.

In questo studio il dosaggio del safrolo era elevato, eppure la protezione al DNA da parte della melatonina era notevole. La conclusione è che in condizioni normali di esposizione ad agenti cancerogeni la melatonina può avere un ruolo importante nel proteggere il DNA dallo stress ossidativo.

Questi studi danno solo una evidenza indiretta della capacità antiossidante dell’indolo, infatti la melatonina potrebbe anche avere impedito il metabolismo del safrolo ad intermedi altamente reattivi a livello del citocromo P-450 nel fegato.

Il DNA danneggiato può essere iniziatore di processi cancerosi. Così il lavoro di Tan è anche in accordo con precedenti studi¹⁸, nei quali la melatonina, somministrata durante la fase d’iniziazione della carcinogenesi chimica, riduce il numero dei ratti che sviluppano tumore alla ghiandola mammaria.

Oltre alla protezione al DNA, la melatonina in vivo può anche limitare la perossidazione nelle membrane cellulari. Ciò è stato rivelato somministrando allossana per indurre perossidazione lipidica, un effetto contrastato dalla melatonina. L’allossana è particolarmente tossica per le cellule beta del pancreas nelle quali provoca la distruzione delle membrane cellulari attraverso danni ossidativi indotti dalla produzione di O_{2· —} , H₂O₂ e · OH. Entro 48 ore dalla somministrazione di allossana, la distruzione delle cellule pancreatiche e la conseguente soppressione della sintesi e secrezione di insulina, porta i livelli ematici di glucosio a valori tre volte più alti nei topi trattati che nei controlli che ricevevano soluzione fisiologica. Lo studio dimostra che la melatonina, in un range di dosi da 100 a 450 mg/Kg, riduce i livelli di glucosio ematico in maniera dose-dipendente. La conclusione di questi studi è che la melatonina protegge le membrane cellulari dall’azione ossidante dell’allossana.

È stato anche riportato¹⁹ che dopo 30 minuti dalla somministrazione di melatonina l’attività della glutatione perossidasi cerebrale (un enzima che metabolizza idroperossidi come H₂O₂, precursore di · OH) era più che raddoppiata. Questo può essere importante se si pensa che questo enzima è il principale fattore antiossidante del cervello. Così la melatonina può essere di rilievo nel ritardare l’invecchiamento neurologico.

Altre azioni d’induzione enzimatica da parte della melatonina sono state descritte recentemente²⁰. La melatonina è in grado di prevenire il danno ossidativo da porfirine nella ghiandola di Harderian, somministrandola ad hamster, si dimostra che la melatonina esercita il suo effetto citoprotettivo inibendo l’espressione genica della d -aminolevulinato sintetasi (e quindi la sintesi di porfirina) ed aumentando i livelli di m-RNA per gli enzimi antiossidanti manganese- e rame-zinco- superossido dismutasi.

Infine, grazie alle sue proprietà antiossidanti la melatonina previene la formazione di cataratta indotta in ratti di 2 settimane²¹.

La tabella 1 riassume i dati che riguardano l’attività antiossidante della melatonina in vivo.