di
Summary (in inglese)
Ittero neonatale: Screening e prevenzione del
favismo
G6PD e infezioni batteriche
G6PD e colelitiasi
G6PD e cataratta
G6PD e pityriasis rotunda
G6PD e diabete mellito
G6PD e cancro
Bibliografia
Key Words
G6PD deficiency, Favism, Neonatal hyper-bilirubinemia, Bacterial infections,
Cholelithiasis, Cataract, Pityriasis rotunda, Diabetes mellitus, Cancer
We describe the results obtained by our research group on G6PD during the last few years. In the last 22 years, the screening campaign for G6PD deficiency was carried out on all male newborns using the Brewer's test this project identified most subjects at risk and provided through information on the disease to all parents, thus leading to a marked decline in the number of cases of acute hemolytic anemia due to this enzymatic defect. We also investigated on the correlations between G6PD deficiency and other diseases such as bacterial infections, cholelithiasis, cataract, pityriasis rotunda, diabetes mellitus and cancer.
The results obtained to date indicate the existence of o positive correlation only between G6PD deficiency and cholelithiasis, whereas no correlation, either positive or negative, could be found between G6PD deficiency and the other diseases studied.
Al deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) è stato dedicato un ampio capitolo nell'ultima edizione di Hematology of Infancy and Childhood1.
In questo lavoro vengono riportati i risultati ottenuti negli ultimi anni dal nostro gruppo sul rapporto tra deficit di G6PD e varie patologie, che non sono riportati o sono appena accennati nel capitolo sopracitato.
Ittero neonatale, Screening e prevenzione del
favismo
Com'è noto, i quadri clinici più frequentemente associati al difetto di G6PD sono l'iperbilirubinemia neonatale e il favismo. Dette patologie, fino a qualche decennio fa, costituivano nella nostra provincia un problema di salute pubblica.
Il rapporto fra deficit di G6PD e ittero neonatale fu segnalato per la prima volta da Panizon2 a Sassari e quasi contemporaneamente da Smith e Vella3 a Singapore. In alcuni dei casi descritti l'iperbilirubinemia era associata ad anemizzazione e a kernicterus. Successivamente l'iperbilirubinemia neonatale associata al difetto enzimatico veniva confermata in tutte le parti del mondo.
Alla fine degli anni '70 veniva iniziato, presso la Clinica Pediatrica dell'Università di Sassari, uno studio sistematico di tutti i neonati maschi con ittero associato a deficit di G6PD, dal quale risultava che in circa 1/3 dei casi si doveva ricorrere alla exanguinotrasfusione e che i livelli di Hb e Ht erano nei limiti della norma o lievemente diminuiti, ma mai tali da giustificare la gravità dell'ittero.
Non essendo stato confermato il meccanismo emolitico, come da più parti sostenuto, veniva ipotizzato che alla base della iperbilirubinemia neonatale potesse esserci un coinvolgimento epatico.
A partire dal 1971 è stato avviato un programma di screening del deficit di G6PD col metodo della riduzione del la metaemoglobina di Brewer4 su sangue di cordone ombelicale in tutti i neonati che nascevano nella Clinica Ostetrica e Ginecologica dell'Università di Sassari, allo scopo di attuare una profilassi dell'iperbilirubinemia neonatale con fenobarbital. L'uso di questo barbiturico, il quale è un potente induttore del sistema microsomiale epatico, ha ridotto l'incidenza dell'ittero neonatale e ha confermato l'ipotesi che l'iperbilirubinemia neonatale nei soggetti enzimopenici è dovuta a una riduzione della glucuronazione epatica della bilirubina piuttosto che a un'aumentata emolisi5. Questi risultati positivi ci hanno indotto ad ampliare la casistica e, su 217 neonati maschi con deficit di G6PD di cui 171 profilassati con fenobarbital alla dose di 7 mg/kg/die per i primi 5 giorni di vita, è stata chiaramente confermata l'efficacia del farmaco nel contenere i livelli di bilirubina e la necessità di ricorrere all'exanguinotrasfusione che si è resa necessaria solo nel 4% dei casi6.
Con l'avvento della fototerapia, i cui risultati si sono dimostrati sovrapponibili a quelli ottenuti con il fenobarbital7, la profilassi è stata interrotta, ma lo screening è continuato e ad esso è stata associata una campagna di educazione sanitaria diretta al 1e madri per verificare se con queste procedure fosse possibile ridurre i casi di favismo. Dal 1971 al 1980 sono stati sottoposti a screening 13.522 neonati maschi di cui 996 (7,37%) sono risultati emizigoti8. Dal 1975 lo screening è stato esteso anche alle femmine: su 7162 neonate esaminate 693 (9,66%) sono risultate portatrici del difetto enzimatico. Poiché nei maschi l'incidenza del difetto era del 7,37%, secondo la legge di Hardy-Weinberg, avremmo dovuto trovare tra le femmine il 14,20% di G6PD carenti (13,64% di emizigoti e 0,56% di omozigoti). N test di Brewer pertanto non permette la diagnosi del difetto enzimatico in circa 1/3 delle donne.
In un recente studio che aveva come scopo la valutazione dell'efficacia dello screening nella riduzione dei casi di favismo è stata documentata una drastica riduzione dei casi di anemia emolitica acuta da ingestione di fave nel decennio post-screening (1981-1990) rispetto a quello prescreening (1961-70). È stato inoltre rilevato un aumento dei casi di favismo nelle femmine: si è passati dal 23,82% del periodo pre-screening al 47,22%. Tale aumento è da mettersi in relazione con i falsi negativi che si possono avere con lo screening neonatale della G6PD col metodo di Brewer4. Con tale metodo, come già detto, è possibile depistare con sicurezza gli emizigoti, le omozigoti e le eterozigoti che abbiano oltre il 30% di emazie G6PD carenti. Le restanti ossia quelle con percentuale di emazie enzimopeniche inferiore al 30%, non essendo diagnosticate e non essendo state le famiglie informate del la G6PD carenza, possono sviluppare una crisi emolitica in seguito all'ingestione di fave.
Tuttavia è importante sottolineare il fatto che esse sviluppano una crisi emolitica lieve e non necessitano mai di una terapia trasfusionale.
La riduzione dei casi di favismo e gli ottimi risultati della fototerapia nell'ittero neonatale ci hanno indotto ad occuparci del rapporto tra deficit di G6PD e altre patologie, alcune di queste riguardanti prevalentemente gli adulti, di cui ora parleremo.
La carenza enzimatica dei soggetti con deficit di G6PD non riguarda solo gli eritrociti ma anche i leucociti e numerosi altri tessuti. È stata riportata da diversi Autori10-13 una maggiore suscettibilità da parte di individui G6PD carenti alle infezioni da batteri catalasi positivi, dovuta alla ridotta produzione di NADPH, cofattore nella prima reazione del burst ossidativo dei neutrofili: questo porterebbe, nei casi più gravi di deficit di G6PD, a un quadro clinico simile a quello della malattia granulomatosa cronica.
Per verificare se anche nella nostra popolazione, nella quale la prevalenza globale del deficit di G6PD è dell'11% circa, vi fosse una maggiore suscettibilità dei soggetti affetti da deficit di G6PD verso le infezioni da batteri catalasi positivi, abbiamo realizzato uno studio retrospettivo considerando i ricoveri per infezioni batteriche presso la nostra Clinica dal 1976 al 1988: 458 soggetti di cui 248 con febbre bottonosa del Mediterraneo (132 maschi e 96 femmine), 149 con febbre tifoide (86 maschi e 63 femmine) e 61 (31 maschi e 30 femmine) con meningite da meningococco, pneumococco o emofilo.
Tutti i nostri pazienti all'ingresso in reparto vengono sottoposti al dosaggio della G6PD eritrocitaria secondo Brewer, test che consente di diagnosticare il deficit di G6PD in tutti i soggetti maschi emizigoti e nelle femmine omozigoti, mentre dà circa il 35% di risultati falsi negativi nelle femmine eterozigoti. Per questo motivo, 205 delle 232 pazienti incluse nello studio sono state richiamate e sottoposte al dosaggio dell'utilizzazione del 2-deossi-glucosio-6-fosfato (2dG6P) nelle cellule mononucleate, secondo la tecnica di Ferraris e coll. 14, tecnica che consente l'identificazione del grado di mosaicismo della G6PD nelle varie popolazioni di cellule emopoietiche.
Sono state inoltre testate la fagocitosi e l'attività battericida in 5 soggetti enzimopenici e in 5 soggetti di controllo.
I dati sulla frequenza della G6PD-carenza nei maschi del Nord Sardegna sono stati ricavati dalla campagna di screening per la prevenzione e il trattamento della iperbilirubinemia neonatale8, che è stato condotto dal 1971 al 1980 utilizzando il test di Brewer (frequenza dei maschi emizigoti: 7,37%). Le frequenze attese nelle femmine, calcolate secondo la legge di Hardy-Weinberg, sono: 85,80% normali, 13,66% eterozigoti, 0,54% omozigoti.
Dei 226 soggetti maschi considerati 17 (7,52%) erano G6PD carenti. L'analisi statistica col test del X2 non ha rivelato una differenza significativa tra la frequenza del difetto enzimatico nei nostri pazienti e quello della popolazione generale15.
Il test di Brewer identificò come G6PD carenti (etero- e omozigoti) soltanto 22 (9,48%) dei 232 soggetti di sesso femminile che rientravano nello studio, mentre con il metodo di Ferraris sono state identificate 26 eterozigoti e 2 omozigoti. La percentuale di femmine con infezioni batteriche e deficit di G6PD era del 13,66%, percentuale non differente da quella attesa nella Popolazione generale.
Abbiamo inoltre dosato la G6PD nei granulociti di 5 soggetti G6PD carenti, ottenendo un'attività media di 97, pari a circa il 25% dei valori normali; tuttavia l'attività fagocitaria e battericida dei granulociti dei soggetti enzimopenici erano simili a quel le dei granulociti di soggetti normali.
In conclusione, dal nostro studio retrospettivo è risultato che, almeno per quanto riguarda la popolazione del Nord Sardegna, non esiste un rischio aumentato di sviluppare infezioni batteriche da parte di soggetti G6PD carenti. Questo è in accordo con i dati di Rodey et al. 16 che hanno dimostrato deficit funzionali a carico dei leucociti di soggetti G6PD carenti soltanto quando i livelli enzimatici leucocitari scendevano al di sotto del 5% dei valori normali.
La calcolosi biliare è una patologia comune, la cui frequenza aumenta col progredire dell'età. Tuttavia, in soggetti con anemia emolitica cronica, essa può insorgere più precocemente. Nei pazienti con anemia emolitica cronica associata a deficit di G6PD la formazione di calcoli biliari, costituiti da bilirubina, è stata messa in rapporto con la marcata riduzione della vita media eritrocitaria.
Poiché anche nei soggetti G6PD carenti senza anemia emolitica cronica la vita media degli eritrociti è ridotta rispetto a quelli normali, pur non essendo raffrontabile a quella del la forma cronica, abbiamo studiato la prevalenza del difetto enzimatico nei soggetti adulti con colelitiasi.
Il nostro studio è stato condotto su 264 pazienti, 111 maschi e 153 femmine. La diagnosi di deficit di G6PD veniva posta nei maschi col test spettrofotometrico di Battistuzzi e coll. 17 e nelle femmine con la tecnica di Ferraris e coll. 14; dei 111 maschi studiati 14, pari al l2,61%, sono risultati enzimopenici. Delle 153 donne esaminate 30, pari al 19,60%, avevano una utilizzazione della 2dG6PD fra 7,91% e 23,40% e venivano considerate eterozigoti. In una l'utilizzazione percentuale della 2dG6PD era del 35% e veniva classificata omozigote18.
Sia nei maschi che nelle femmine con colelitiasi la prevalenza della G6PD è risultata superiore a quella riscontrata nella popolazione normale. Nei maschi, tuttavia, la percentuale dei soggetti enzimopenici è maggiore rispetto a quella osservata nelle femmine. La più elevata prevalenza nei maschi è, secondo noi, dovuta al fatto che tutte le emazie sono prive dell'enzima e, avendo queste una vita media ridotta, si ha una maggiore produzione di bilirubina e quindi una maggiore possibilità che col tempo si sviluppi una calcolosi. Nelle femmine la più bassa incidenza rispetto ai maschi si può spiegare con la più elevata frequenza delle eterozigoti rispetto alle emizigoti. Le femmine eterozigoti hanno, com'è noto, una doppia popolazione eritrocitaria, una con enzima, l'altra senza. Ciò implica una minore produzione di bilirubina e quindi una minore incidenza di calcolosi rispetto ai maschi emizigoti e alle femmine omozigoti.
Una correlazione positiva fra deficit di G6PD e cataratta è stata riportata da alcuni Autori19-20. Nei soggetti G6PD carenti il glutatione ridotto (GSH) presenta livelli più bassi rispetto ai normali, anche a livello del cristallino. Un blocco dello shunt dei pentosi nel cristallino porterebbe a una minor sintesi di ribosio, che ha come conseguenza un rallentamento del turnover proteico. Inoltre, la ridotta disponibilità di NADPH non permetterebbe la riconversione del glutatione ridotto (GSSG) a GSH con riduzione della solubilità delle proteine di membrana sottoposte all'azione del perossido d'idrogeno con conseguente formazione di cataratta.
Poiché in altri studi21-22 non è stato evidenziato un rapporto tra deficit di G6PD e cataratta ci siamo proposti di riconsiderare il problema. Sono stati studiati 467 soggetti, 226 maschi e 241 femmine (d'età compresa fra 32 e 95 anni), affetti da cataratta senile.
In dieci soggetti normali, in 5 eterozigoti e in 5 emizigoti, è stato dosato il GSH nel cristallino Nei maschi la prevalenza della G6PD è risultata del 7,96% mentre nelle femmine era del 12,44%. Tali percentuali non sono statisticamente differenti da quelle osservate nella popolazione generale. Il GSH nel cristallino è risultato nei soggetti G6PD carenti più basso rispetto ai normali. Nelle femmine eterozigoti sono stati trovati livelli di GSH intermedi23.
I nostri risultati dimostrano che, pur avendo soggetti enzimopenici bassi livelli di GSH nel cristallino, il numero dei soggetti enzimopenici con cataratta non differisce da quello della popolazione generale della stessa zona.
Raggruppando i soggetti per fasce di età, una differenza statisticamente significativa è stata trovata nei maschi G6PD carenti, d'età compresa fra i 60 e i 70 anni. Tale osservazione non è sufficiente, secondo noi, a correlare la cataratta col difetto enzimatico. Infatti, se il deficit di G6PD giocasse un ruolo veramente importante, avremmo dovuto trovare una prevalenza del difetto enzimatico nei soggetti con età inferiore ai 40 anni piuttosto che negli anziani.
Ci sembra per questo motivo ragionevole ascrivere la cataratta alla familiarità, all'altitudine e all'esposizione alla luce solare piuttosto che al difetto enzimatico.
Lodi e coll.24 hanno documentato storia di favismo in pazienti affetti da pityriasis rotunda, provenienti dall'Oristanese. Tale osservazione ha indotto gli Autori a ipotizzare un probabile linkage fra pityriasis rotunda e deficit di G6PD. Piga e coll. 25 hanno studiato 13 pazienti con pityriasis rotunda, 3 maschi e 10 femmine, e hanno trovato la G6PD carenza solo in una femmina che è risultata eterozigote. Questi risultati non confermano la correlazione tra pityriasis rotunda e deficit di G6PD. L'osservazione di Lodi e coll., relativa a soggetti provenienti dall'Oristanese dove il difetto enzimatico interessa circa il 35% della popolazione, è probabilmente casuale.
Un'associazione positiva fra diabete mellito e deficit di G6PD è stata recentemente riportata da Saha26 e da Saeed e coll.27, i quali spiegano il rapporto fra diabete di tipo I e deficit di G6PD con l'attivazione dello shunt dell'esoso-monofosfato conseguente alla terapia insulinica. Nessuna spiegazione è stata invece avanzata per quanto riguarda il rapporto tra G6PD e diabete di tipo II.
Altri studi28-29 tuttavia non hanno evidenziato una correlazione positiva fra diabete e difetto enzimatico.
Poiché nella nostra provincia il deficit di G6PD raggiunge percentuali elevate e il diabete di tipo I presenta un'alta incidenza, sovrapponibile a quella che si osserva in Finlandia, abbiamo voluto considerare il rapporto fra difetto enzimatico e malattia metabolica.
Abbiamo studiato 627 maschi con diabete d'età compresa fra i 14 e 90 anni, 419 con diabete di tipo II e 198 di tipo I. La prevalenza del deficit di G6PD è risultata del 7,63% in quella con diabete di tipo II e del 6,56% in quella con diabete di tipo I. Nessuna differenza è stata riscontrata fra i soggetti diabetici e popolazione generale (7,36%)30.
Essendo stati riportati in letteratura31 dati che dimostrano una riduzione dei livelli di HbAl nei soggetti con deficit di G6PD, abbiamo determinato in tutti i pazienti diabetici l HbAlC.
Nei pazienti normali con diabete di tipo I e nei pazienti con diabete di tipo I con deficit di G6PD l'HbA1C è risultata rispettivamente di 8,15 ± 2,4 e di 6,46 ± 1,21. In quelli con diabete di tipo II senza difetto enzimatico l'HbA1C è risultata di 7,96 ± 1,59 mentre nei pazienti con diabete di tipo II associato a deficit di G6PD era di 6,54 ± 1,96. Nei pazienti enzimopenici di entrambi i gruppi l'HbA1C è risultata statisticamente più bassa rispetto a quelli senza deficit di G6PD.
I più bassi livelli di HbA1C negli enzimopenici sono da mettere in relazione con la ridotta vita media degli eritrociti G6PD carenti e pertanto con la presenza in circolo di emazie più giovani rispetto a quanto si osserva nei soggetti normali.
Questi risultati dovrebbero suggerire la necessità di effettuare la determinazione dell'attività enzimatica della G6PD in tutti i pazienti diabetici provenienti da zone ad alta incidenza del deficit enzimatico per una più precisa valutazione del grado di omeostasi glicemica.
Beconfield et al.32 per primi hanno documentato una minore incidenza del cancro nei soggetti G6PD carenti. Questa osservazione è stata successivamente confermata da altri Autori33-34. Ferraris et al. 35 in uno studio condotto su 471 pazienti sardi con patologia maligna a carico del sistema ematopoietico hanno invece dimostrato che il difetto enzimatico non gioca alcun effetto protettivo.
Nel nostro Istituto Forteleoni e coll.36 hanno studiato 150 donne affette da cancro della mammella, valutando la percentuale di utilizzazione della 2dG6PD allo scopo di evidenziare una possibile correlazione tra cancro e deficit di G6PD. Delle 150 donne esaminate 127 sono risultate normali, 21 eterozigoti per la G6PD e 2 emizigoti. La prevalenza del difetto enzimatico è risultata sovrapponibile a quella della popolazione generale. Gli Autori concludono che la G6PD non ha alcun ruolo protettivo nei confronti del cancro della mammella.
Il nostro gruppo ha in corso uno studio sul cancro del polmone. Sono stati finora esaminati 80 soggetti maschi, di cui 6 sono risultati G6PD carenti. Anche in questo caso, pur essendo i casi esaminanti non ancora in numero sufficiente per trarre delle conclusioni, ci sembra ragionevole affermare l'inconsistenza di un rapporto tra cancro e deficit di G6PD.
Traendo le somme, dai dati da noi ottenuti e precedentemente esposti risulta che il difetto enzimatico è causa di patologia rilevante nell'uomo soltanto in virtù dell'interessamento eritrocitario e, sfortunatamente per noi sardi, non svolge un ruolo protettivo nei confronti di patologie severe.
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Associazione Italiana Favismo - Deficit di G6PD
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