29 settembre 1998, la giovane studentessa Claire Redfield giunge a Racoon City per trovare indizi sulla misteriosa scomparsa del fratello Chris. Contemporaneamente dall'altra parte della città, Leon Kennedy, giovane recluta del Dipartimento di Polizia, si sta dirigendo al Distretto per cominciare il suo nuovo lavoro. Fermatosi a investigare un misterioso corpo nel mezzo della strada, non si accorge di una enigmatica figura dietro di lui. Claire entra in un ristorante per un tardivo pasto, ma scopre di essere lei la prossima portata. Entrambi vengono circondati dagli zombie. Le loro strade si uniscono nel retro del ristorante, dove Leon salva Claire. Trovano una macchina della polizia abbandonata e fuggono con essa. A bordo i due familiarizzano, nel frattempo Claire trova una pistola nel cruscotto. Sfortunatamente non sono soli. In una stupefacente sequenza, uno zombie salta fuori da sedile posteriore e lotta con Leon. Il giovane poliziotto perde il controllo del mezzo andando a sbattere contro un paletto. Lo zombie vola fuori dal parabrezza. Prima che possano riprendere fiato, un morente camionista finisce contro di loro con la sua cisterna carica di gas. I due saltano fuori dall'auto prima dell'impatto e della conseguente esplosione. Leon e Claire, sono divisi dalle fiamme e da qui dovranno proseguire separatamente.

Claire inizia la sua avventura nelle strade dei Racoon City, ora invase dagli zombie che emergono dalle fiamme. Ingannandoli con abili mosse, Claire riesce a farsi largo tra di loro e raggiungere un negozio d'armi, dove spera di rifornirsi di munizioni. Dentro, il proprietario le punta contro una balestra. Dopo che lei lo convince di non essere una zombie, egli chiude la porta a chiave. L'uomo ammette di non sapere che cosa stia succedendo a Racoon City, ne da dove vengano gli zombie.Claire trova delle munizioni per la sua pistola e si prepara a muoversi esattamente nell'istante in cui i non-morti assediano il negozio. Essi sfondando la vetrina si gettano sul negoziante e lo uccidono a morsi. Non potendo salvare il poveretto, l'unica speranza di Claire è di uscire dalla porta posteriore alla svelta. Zigzagando tra i mangia-cadaveri, raggiunge la Stazione di Polizia. Nei pressi del distretto, incontra Brad Vickers, pilota dell'elicottero della S.T.A.R.S., trasformatosi in un super zombie. Dopo averlo eliminato, entra nel Dipartimento di Polizia, trova le porte chiuse elettronicamente e l'intero luogo barricato contro un possibile attacco degli zombie.

Nello stesso momento, Leon si trova direttamente dietro il dipartimento di polizia. Deve correre meno di Claire, ma deve trovare la chiave della baracca di sorveglianza situata nella parte posteriore del distretto. In quell'istante, tutti gli zombie convergono su di lui. Fortunatamente riesce a raggiungere le scale che portano al tetto della stazione di polizia, dove è testimone di un fallito tentativo di salvataggio. Un elicottero appare sopra la sua testa. Un unico poliziotto sopravvissuto si trova sul tetto e segnala all'elicottero la sua presenza. Gli zombie attaccano il malcapitato che spara raffiche di mitra ovunque e, accidentalmente uccide il pilota. L'elicottero si schianta sulla stazione ed esplode. Vicino ai rottami si trova una cisterna d'acqua che può essere usata per spegnere le fiamme, ma Leon necessita di una valvola per poterlo fare.

Claire trova un poliziotto gravemente ferito sul pavimento di un ufficio. Durante una breve conversazione, egli racconta alla ragazza che suo fratello Chris, e gli altri membri della S.T.A.R.S., avevano cercato di raccontare a tutti che erano stati attaccati da strane creature nella foresta di Racoon City, ma nessuno aveva loro creduto. Inoltre le consegna una tessera magnetica per sbloccare le altre porte nel distretto. Le chiede di salvare gli altri sopravvissuti nel dipartimento ed andarsene. Alle sue proteste, il poliziotto le punta la pistola contro e le ordina di uscire, poi si chiude dentro a chiave. Claire accede al computer nella sala principale, apre le porte e prosegue il suo cammino.

In un ufficio del primo piano infestato da zombie, Leon trova l'oggetto necessario per spegnere le fiamme. Quando apre la cisterna e l'acqua fuoriuscita spegne il fuoco, un altro elicottero appare nel cielo. Questo trasporta una serie di enormi cilindri. Uno di questi viene sganciato sopra la stazione di polizia. Il contenitore cilindrico si apre rivelando il suo contenuto: un'enorme creatura mutante. Questo essere si dirige verso Leon, il quale scarica la sua arma su di lui fino a farlo cadere a terra. Quando il giovane lascia la stanza, il mostro si rialza... e lo insegue. Leon non sa che, solo coloro che sono sopravvissuti all'incidente del palazzo, possono riconoscere nella creatura una versione nuova e potenziata del Tyrant.

Allo stesso tempo, ma in due luoghi differenti del distretto, Leon e Claire incontrano una nuova mortale forma di vita. Ambigua e simile ad un ragno, questa creatura avanza strisciando verso la vittima attaccandola poi con i suoi micidiali artigli e la sua lunga lingua affilata. I documenti della polizia identificano questa creatura come “Leccatore”, ma la sua origine rimane sconosciuta.

Al secondo piano dell'ala ovest del dipartimento, Claire raggiunge l'ufficio della S.T.A.R.S. e trova il diario tenuto dal fratello maggiore Chris. Questo documento spiega come lui e gli altri membri della S.T.A.R.S. non abbiano avuto fortuna nell'indagine riguardante l'incidente del palazzo ed il coinvolgimento dell' Umbrella nell'accaduto. Sono tutti partiti per l'Europa alla volta del quartiere generale dell'Umbrella per fare luce su questi strani fatti. All'improvviso arriva un fax indirizzato a Chris. Un'investigazione federale sull'Umbrella non ha portato novità, ma una richiesta di Chris agli affari interni del dipartimento sul conto del capo della polizia Brian Irons, ha ottenuto una risposta. Da questo rapporto il capo appare come una persona squilibrata e con un passato da stupratore.

Uscendo dall'ufficio, Claire vede una bambina inseguita da uno zombie. Mentre la ragazza elimina il mostro, la bambina incontra Leon. Spaventata, scappa attraverso una piccola apertura sotto una porta rotta prima che lui possa fermarla. Leon e Claire si riuniscono. Leon ammette che il posto è pericoloso, Claire suggerisce di separarsi, di trovare la bambina e di cercare un'uscita sicura. La recluta le consegna una radio con la quale potranno comunicare in caso di bisogno.

Leon trova le due parti di un rapporto di un'operazione di polizia, che spiega gli eventi dei giorni precedenti. I coraggiosi cittadini di Racoon hanno strenuamente resistito nella stazione di polizia contro i non-morti. Ma alcuni di loro sono fuggiti dal distretto attraverso il seminterrato nell'ala est. Trova anche un messaggio di benvenuto da parte dei suoi colleghi. Ma la festa che gli volevano riservare è stata cancellata per ovvi motivi.

Leon si dirige verso il sotterraneo mentre Claire, al secondo piano, viene allertata da un urlo di donna. Per salvare chi si trova in difficoltà, ella necessita di una bomba per liberarsi dai rottami dell'elicottero. Nelle vicinanze, trova la chiave per sbloccare la porta in fondo alle scale e salvare il poliziotto ferito. Quando ritorna da lui, ha una brutta sorpresa! Il poliziotto si alza e si trasforma in uno zombie ed è costretta ad ucciderlo. Localizza le due parti necessarie per costruire una bomba e ritorna al piano superiore.

Nel sotterraneo, Leon viene preso di mira da una donna, Ada Wong. Ella sta cercando un giornalista di nome Ben Bertolucci, rinchiuso in una delle celle del sotterraneo. Dopo che Leon la aiuta gentilmente a spostare il mezzo che impediva l'accesso alle celle, Ada scappa via. Egli cerca di raggiungerla, ma invece trova l'incarcerato reporter in una cella. A questo punto Ada ricompare, anche se non si sa da dove. Interrogando Ben, ella rivela che sta cercando il fidanzato John, che lavora per un ramo dell'Umbrella di Chicago e che è recentemente scomparso. Ben si rifiuta di dirle ciò che sa sugli avvenimenti di Racoon City. Esattamente in quel momento, un mostruoso ruggito fende l'aria. Ben si è chiuso a chiave nella cella e non vuole uscirne, ma indica agli altri come fare ad abbandonare il distretto. Ada corre via e Leon la insegue.

Claire fa esplodere la bomba vicino ai rottami dell'elicottero. Ella trova un ufficio pieno di trofei di animali impagliati... e un altro macabro trofeo sulla scrivania. La figlia del sindaco giace lì sopra, con una ferita all'addome. Dietro la scrivania si trova il capo della polizia, Brian Irons. È completamente uscito di senno. Sebbene la ferita sulla ragazza sembra d'arma da fuoco, egli afferma che è stata attaccata da uno zombie, e che si trasformerà entro un'ora. Per fermare la trasformazione è necessario tagliare la testa o trapassare il cervello con un proiettile. Egli ammette che l'imbalsamazione è il suo hobby (cosa che lo collega con il palazzo dell'Umbrella, dove i membri della STARS, hanno trovato lì tutti i suoi trofei). Addolorato, chiede di essere lasciato solo.

Leon riesce a trovare il sistema fognario che passa sotto la città. Nello stabilimento, trova quella che sembra la porta di uscita, ma non ha ancora tutte le chiavi necessarie per aprirla. Tornando indietro, incontra Ada che sta indagando l'impianto fognario. Ella ha trovato un condotto di ventilazione che può raggiungere solo grazie ad una spinta di Leon. Una volta dall'altra parte, spaventa la stessa bambina incontrata in precedenza da Claire e Leon. Mentre scappa, la piccola lascia cadere il suo ciondolo, Ada lo nota e lo raccoglie. Glielo restituirà in caso la rincontrasse di nuovo. Dopo una veloce ricerca, ella trova una chiave del distretto e ritorna dove l'aspetta Leon. Gli tira la chiave attraverso il condotto, poi corre via disubbidendo ai suoi ordini.

Nella stanza vicino all'ufficio del capo, Claire sente i passi di qualcuno che sta scappando da lei. Trova la bambina rannicchiata in un angolo di una stanza buia. Chiama per radio Leon e lo avverte che ha trovato la bambina e che ha liberato i rottami dell'elicottero. La piccola dice di chiamarsi Sherry Birkin e che i suoi genitori lavorano allo stabilimento dell'Umbrella. Sua madre l'ha chiamata durante la diffusione del virus e le ha detto di andare alla stazione di polizia per salvarsi. Ha sentito la voce di suo padre nel distretto, ma non è riuscita a trovarlo. Inoltre una strana creatura la sta inseguendo. Un potente ruggito echeggia nelle vicinanze. Sherry scappa via e Claire cerca di fermarla. Nell'ufficio, il capo e la donna morta sono spariti. Tuttavia, egli ha lasciato il suo diario nel quale sono spiegate tutte le sue follie. Grazie ad Irons, non ci sono altri sopravvissuti nella stazione di polizia, oltre a lui.

Leon torna al distretto, in cerca delle chiavi di cui ha bisogno per andarsene. Mentre sta cercando indizi al primo piano, il Tyrant sfonda il muro e lo attacca. Solo dopo diversi colpi la creatura cade a terra. Leon va al piano superiore e trova altri oggetti di cui ha bisogno. Il Tyrant lo insegue. Ancora una volta, Leon è costretto ad abbattere il mostro. La bestia viene domata, ma solo per il momento.

Dopo aver raccolto anch'essa diverse chiavi, Claire ritrova Sherry nell'ufficio del capo. Dietro la scrivania si trova una porta segreta, Claire decide di lasciare Sherry per andare ad investigare. Un ascensore la porta in una specie di castello sotto il dipartimento. Ella sente l'urlo del capo.

Nella sua stanza privata, Irons viene messo in un angolo da un orrenda creatura mutante. Qualcosa esce dalla mano del mostro e si infila nella gola di Irons.

In una spaventosa stanza della tortura, Claire trova il capo, urlante, delirante ed armato. Egli spiega a Claire che la sua città è stata distrutta dai mostruosi esperimenti dell'Umbrella. Le dice, inoltre che il responsabile del disastro è William Birkin. Claire riconosce quel nome. Irons asserisce che Sherry è figlia di Birkin. Completamente impazzito, il capo è pronto ad uccidere Claire con la sua pistola. Prima che possa ammazzarla, qualcosa esce attraverso il suo torace. Una piccola creatura salta fuori da Irons e cade in un vicino canale di scolo aperto. Claire segue la cosa, solo per vederla crescere velocemente e trasformarsi in una specie di infante. Il mostro l'attacca, ma viene facilmente sconfitta. Ella ritorna al piano di sopra a prendere Sherry.

Leon raggiunge la torre dell'orologio dove trova l'ultimo pezzo dell'enigma. Adesso può finalmente lasciare il distretto, e raggiunge il sotterraneo attraverso un vecchio canale di scolo. Appena arrivato, sente l'urlo di Ben provenire dalle celle vicine. Leon corre in aiuto del reporter, ma è ormai troppo tardi. La stessa creatura che ha attaccato Irons, ha sventrato Ben. Il reporter morente consegna a Leon un documento che incastra il capo della polizia di Racoon City, Brian Irons, invischiato in una storia di corruzione. Fra mille sofferenze, Ben muore. Poco dopo giunge Ada ed insieme a Leon, leggono il documento. Questo, è una serie di lettere scritte da William Birkin per Brian Irons, che descrivono in dettaglio, come l'Umbrella abbia corrotto il capo, per poi agire indisturbata in città. Birkin ha scoperto che l'Umbrella ha mandato delle spie per rubare i risultati delle sue ricerche. Ada corre via poco dopo dicendo che deve andare a cercare John. Ella pensa che si trovi nell' impianto chimico. Leon viene fermato da un'altra chiamata via radio di Claire. Ella ha trovato una differente uscita dal distretto e si incontreranno nelle fogne.

Leon rincorre Ada, ma nell'impianto fognario viene fronteggiato dal dr. Birkin. Lo scienziato lo attacca con incredibile forza, ma un intero caricatore di magnum sparato a bruciapelo, costringe il mutante a gettarsi tra i rifiuti.

Nelle fogne sotto la stazione di polizia, Sherry viene separata da Claire quando un condotto di drenaggio la fa precipitare al livello sottostante. La bambina corre per salvarsi, fino a trovarsi in una stanza piena di rifiuti. Dopo aver raccolto un ninnolo luccicante, il pavimento si apre e la fa cadere nella vasca dei rifiuti. Sherry perde conoscenza prima di vedere un mostro avanzare verso di lei. Birkin ha finalmente trovato sua figlia.

Ada ritrova Leon, egli la rimprovera per essersi allontanata. Ella è d'accordo ad andare insieme a lui, almeno per ora.

Mentre sta cercando Sherry ovunque, Claire si imbatte in Annette, sua madre. La sospettosa donna lavora insieme al marito William ad un arma biologica chiamata Virus-G, una sostanza mutogena in grado di trasformare gli uomini in grandi mostri. Birkin si è iniettato il virus mentre gli agenti dell'Umbrella lo stavano rubando. Quando Birkin viene accidentalmente ferito, usa il virus per mantenersi in vita. Il Virus-G rivitalizza le cellule morte, ma le fa anche mutare. Egli diventa un mostro, “un Tipo-G”ed insegue i suoi assalitori nelle fogne. Il virus-T fuoriuscito dal suo laboratorio durante l'attacco, viene portato a Racoon City dai topi.

Il Virus-G può essere trasmesso ad un corpo ospite. Quando Annette scopre che Sherry si trova nell'impianto chimico, viene sconvolta. Il virus può essere trasmesso solo ad una persona geneticamente complementare. Birkin sta cercando Sherry per impiantarle gli embrioni del virus. Da qualche parte lì vicino si ode il grido della bambina. Claire manda Annette a cercarla nella direzione opposta alla sua, poi prosegue.

Leon e Ada setacciano l'impianto chimico per trovare armi e munizioni. Si scontrano con la sconvolta Annette. Ada insegue la scienziata armata. Annette si gira e spara alla sua persecutrice, ma Leon salta davanti a lei e viene colpito al suo posto. Mentre Leon giace a terra ferito, Ada decide di inseguire la donna.

Claire raggiunge il deposito dei rifiuti e individua Sherry, che giace svenuta sopra un sacco di immondizia. Chiama la bambina, ma un gigantesco alligatore la sente e l'attacca. Claire corre indietro per il corridoio e trova un pulsante sul muro per rilasciare una bombola d'ossigeno. Quando l'alligatore prende la bombola nella sua grande bocca, Claire spara al cilindro. La conseguente esplosione fa volare ovunque i pezzi della testa della bestia . Claire raggiunge Sherry, e nota una specie di verme scivolare via; si tratta di uno degli embrioni di William. Svegliatasi, Sherry lamenta dolori allo stomaco. Claire le assicura che è tutto a posto. Conduce la bambina fuori dalle fogne, oltrepassando i corpi di diversi soldati che indossano una maschera antigas...

Ada segue Annette dalle fogne all'area di controllo centrale. Annette colpisce la pistola di Ada e la fa volare via dalla sua mano, con un colpo molto preciso per una scienziata. Ella avanza verso Ada e la interroga. Viene così a sapere che Ada sta cercando il fidanzato John, e realizza che si tratta di uno dei ricercatori del palazzo-laboratorio. Ella sa che John si è trasformato in zombie ed è morto in seguito all'esplosione del laboratorio. Anche William aveva lavorato lì, ma la creazione del Virus-G era avvenuta a Racoon City. Mentre le sta raccontando la storia del nuovo virus, nota al collo della donna il pendaglio della figlia. Con aggressività ne chiede la restituzione. Segue uno scontro che si conclude con un pugno di Ada che fa precipitare Annette oltre il parapetto. Controllando meglio il ciondolo di Sherry, Ada scopre che in un compartimento segreto si trova un campione di Virus-G.

Claire e Sherry scoprono un tram sotterraneo. Dopo averlo acceso partono con esso raggiungendo un luogo sconosciuto. A quanto pare non sono ancora fuori pericolo, i grugniti dei non-morti si sentono vicini. Claire si fa strada nei corridoi pieni di zombie. Giungono ad una piattaforma ascensore. Dentro il veicolo, Claire trova la chiave per il pannello di controllo all'esterno. Un allarme suona dopo l'attivazione, e le ragazze corrono dentro il veicolo. L'intera piattaforma si sgancia e scende. Sembra che abbiano trovato una sorta di grande ascensore segreto. Sherry viene sopraffatta dai dolori allo stomaco e sviene. Il mostruoso padre di lei, si fa sentire minaccioso vicino alla piattaforma. Claire corre fuori schivando un tubo d'acciaio lanciatole da William. Il mostro urlando subisce una mutazione, gli crescono una nuova testa ed un artiglio. Claire velocemente colpisce la creatura con diverse granate acide. Quando il mostro-G giace in una pozza del suo stesso sangue, Claire ritorna all'interno del veicolo. L'ascensore completa la sua discesa, ella porta la bambina svenuta in una stanza al sicuro. Sembra che abbia scoperto un laboratorio sotterraneo.

Leon si risveglia intontito e si mette a cercare Ada. La ritrova nel deposito dei rifiuti. Dopo aver curato la sua ferita, Ada gli fa sapere che John è morto. Ella non sembra particolarmente afflitta e insiste perchè se ne vadano via. Nella stazione del tram, Leon richiama il veicolo. Vi salgono sopra per poter raggiungere la piattaforma ascensore. Durante il tragitto sono attaccati dal mostro-G, che non è ancora morto. Con il suo artiglio sfonda il tetto cercando di colpire i passeggeri. Ada spara alla sua mano facendogli saltare via un dito. La creatura si ritira. I due scendono e si dirigono alla piattaforma ascensore.

Claire mette Sherry su una branda nell'ufficio della sicurezza. Le dà il suo giubbotto per tenerla calda. La bambina si sveglia e dice a Claire di avere fiducia in lei. Claire le assicura di trovare qualcosa per curarla.

Leon deve ora richiamare la piattaforma ascensore, e per fare questo lascia Ada nella stanza di controllo e scende in un stanza di sicurezza segreta e trova la chiave che gli serve. Quando accende il monitor che controlla la porta d'entrata, si accorge che il Tyrant è sulle sue tracce. Dopo un altro scontro con il mostro, Leon ritorna nella stanza di controllo superiore trovando Ada senza un graffio. Egli richiama la piattaforma e insieme scendono verso il laboratorio. Ma non possono godersi questo momento di solitudine. William è tornato, e si prende la rivincita su Ada colpendola con il suo artiglio, facendola cadere a terra. Ella sviene, e Leon esce ad affrontare William. Il mostro-G ha due braccia in più ed ha raddoppiato le sue dimensioni. Leon scarica tutto il suo fucile sulla “cosa” riducendola all'impotenza. Gravemente ferito, William si getta giù dalla piattaforma, lasciando i due di nuovo soli.

Nel Laboratorio, Claire si rende conto che manca la corrente. Ella trova un fusibile per attivare l'energia nel laboratorio e comincia la sua esplorazione. L'Umbrella ha condotto ulteriori esperimenti con alcune piante, tanto che una gigantesca vite cresce in uno dei condotti. Alcune sue “piantine” scivolano al suolo e sputano contro Claire dell'acido. Peggio ancora, ella incontra una varietà di leccatori molto più forti dei precedenti.

Il motore della piattaforma ascensore si surriscalda e si ferma ad un piano superiore del laboratorio. Leon lascia Ada, ferita, nel veicolo ed esce a cercare qualcosa per curare la sua ferita. Si infila in un condotto e si ritrova in un corridoio. La piattaforma riprende a muoversi e raggiunge il fondo. Leon ha perso Ada ancora una volta. Egli trova un ascensore che può portarlo da Ada, ma necessita di corrente. Trova una porta con scritto “Stanza del Generatore”, ma è chiusa. In una stanza con una grande vasca di fusione per il metallo, Leon incontra e combatte la nuova versione dei leccatori. Attiva la corrente all'ascensore d'emergenza e raggiunge il piano inferiore del laboratorio. Nel Laboratorio di William Birkin trova la chiave della stanza del generatore e torna al livello superiore.

Leon appena uscito dall'ascensore incontra Annette che lo minaccia con la pistola. Ella lo chiama sciocco per essersi fidato di Ada. La donna, infatti, è una spia dell'Umbrella. che lo ha usato per farsi aiutare a rubare il Virus-G. Leon si rifiuta di crederlo. Annette incurante di questo fatto vuole sparargli, ma il Tyrant irrompe dal soffitto facendo scappare la donna. Evitando il mostro, Leon raggiunge la stanza del generatore ed entra. La creatura lo ha inseguito, e adesso il giovane poliziotto si trova nei guai. Alcuni spari colpiscono il mostro. Ada è tornata a salvare Leon. Sfortunatamente i proiettili finiscono e, nel tentativo di ricaricare la pistola, il Tyrant l'afferra e la solleva. Ella gli spara diversi colpi in faccia. Il mostro temporaneamente accecato, lancia Ada contro il panello di controllo, probabilmente rompendole tutte le ossa. Con il sangue che gli esce dal viso, il Tyrant cade nella vasca di fusione dei metalli. Leon corre vicino ad Ada, ma è troppo tardi. Ada reclina il capo e muore. Leon urla dal dolore. Vicino al corpo di Ada, trova la chiave principale che ha lasciato cadere il mostro prima di volare di sotto.

Dopo che Claire ha trovato la tessera nel laboratorio di William, Annette appare di nuovo. Ella è armata e pericolosa, e sa, in qualche modo, che Claire ha cercato di uccidere il marito. Dopo che la ragazza le ha detto che Sherry è stata infettata dal virus, sentono il ruggito del mostro lì vicino. Eccitata, Annette lo va a cercare. William salta giù dal soffitto. Ormai più bestia che uomo, colpisce la moglie con il suo artiglio. Quando Claire gira l'angolo, il mostro torna da dove era venuto. Una morente Annette supplica Claire di salvare sua figlia, e le consegna le istruzioni dettagliate per creare il vaccino contro il Virus-G, usando materiali che si trovano nel laboratorio.

L'unità centrale danneggiata nella sala del generatore esplode. Una voce computerizzata avverte che è stato attivato il sistema di autodistruzione e invita il personale del laboratorio ad abbandonarlo con il treno d'emergenza.

Dai bordi della vasca di fusione dei metalli, spunta fuori un grande artiglio. Il Tyrant è ancora vivo e sembra più pericoloso che mai.

Claire entra nella stanza dei monitor. Un rilevatore di movimento ha individuato la presenza di qualcun'altro nel laboratorio. Leon è sullo schermo, e si trova davanti alla stanza del generatore. Claire gli chiede di andare a prendere Sherry nella stanza della sicurezza, mentre lei crea il vaccino.

Leon prende l'ascensore e torna all'interno del laboratorio, e recupera Sherry. Egli usa la chiave principale nell'ascensore per trovare un passaggio d'emergenza che porta all'unico mezzo per fuggire del laboratorio: un treno.

Seguendo le istruzioni per creare il vaccino, Claire entra nella stanza V.A.M. del laboratorio. Dopo avere ucciso diversi zombie, Claire trova la cartuccia del vaccino. Seguendo le istruzioni, ella inserisce la cartuccia nella macchina e la fa partire, ottenendo così la base del vaccino. Porta la base del vaccino verso il laboratorio di Birkin.

Leon trova il treno senza corrente. Depone Sherry su di un lettino all'interno, si reca in fondo al treno, dove trova una chiave, e corre a dare corrente al convoglio.

Claire inserisce la base nella macchina per creare il vaccino nel laboratorio di Birkin, e questa prepara automaticamente il vaccino. Tornando indietro, accede ad un corridoio nella stanza degli esperimenti, con un grande ascensore che porta al treno d'emergenza.

Un'esplosione scuote il laboratorio. Il computer annuncia l'attivazione della sequenza di autoditruzione. Rimangono cinque minuti prima dell'esplosione.

Leon attraversa un ponte e raggiunge la parte opposta della piattaforma. Apre l'armadietto che contiene i connettori per il generatore del treno. Porta i due connettori nella stanza sotto il ponte e li posiziona nel pannello per attivare la corrente. Il computer lo avvisa che la corrente verrà tolta momentaneamente per permettere l'attivazione del treno. Nell'oscurità una creatura appare alle spalle di Leon. Un Tyrant trasformato è avvolto nelle fiamme dovute alla sua caduta nel metallo fuso. Con due grandi artigli, il mostro carica Leon sbattendolo da una parte all'altra della stanza. Improvvisamente un'altra ombra familiare appare sull'incastellatura di lancio sopra di loro. Con ancora addosso il pendaglio di Sherry, Ada getta a Leon un lanciarazzi. Il poliziotto la riconosce, ma non può fare nulla se non tuffarsi a raccogliere l'arma e sparare al suo persecutore. La creatura esplode in mille pezzi. La corrente viene ripristinata. Con due minuti all'esplosione, Leon torna verso il treno.

Mentre aspetta con pazienza che arrivi l'ascensore, Claire viene attaccata da qualcosa che piomba giù dal soffitto. Si muove giusto in tempo per evitare di essere schiacciata dal mostro-G. Ella spara diverse granate contro l'ignobile creatura genetica, ma questa si trasforma in una deforme bestia a quattro zampe, ed è più forte che mai. Claire corre per la stanza, per evitare gli attacchi del mostro. Finalmente le sue armi colpiscono la bestia trasformandola così, in una pozzanghera di gelatina genetica. L'ascensore di Claire arriva, ella ci sale sopra, scende e si dirige verso il treno d'emergenza.

Leon trova diversi zombie nudi davanti al treno. Facendogli saltare la testa, il poliziotto raggiunge il pannello di controllo in fondo e apre il cancello che blocca la strada al treno. Subito dopo vi sale sopra, raggiunge la cabina di guida e lo fa partire.

Claire raggiunge la piattaforma mentre il treno sta per partire. Vede Leon, sporgersi da una porta aperta, chiamarla cercando di aiutarla a salire a bordo. Claire non riesce a salire, ma fortunatamente trova un'altra porta aperta.

Una volta salita a bordo, l'intero laboratorio salta in aria con una tale esplosione da far tremare il treno e cadere Sherry a terra. Claire inietta il vaccino alla bambina aspettando che faccia effetto. Finalmente Sherry riprende conoscenza e ringrazia la ragazza per averle salvato la vita. Leon pensa che il pericolo sia finito, ma Claire non è d'accordo. Ella deve ancora ritrovare suo fratello Chris. Leon ritorna nella cabina di comando ed ancora scosso dice addio ad Ada.

Il treno improvvisamente sbanda. Leon ritorna nel vagone dalle ragazze. Nessuno riesce a capire la causa dello scossone. Leon si dirige verso il fondo del treno. Il treno è equipaggiato con lo stesso sistema di computer del laboratorio. Il computer avverte che sul convoglio è presente del pericoloso materiale bio-genetico. Il treno scoppierà entro due minuti. La cabina è chiusa e Leon non può raggiungere Claire e Sherry. Leon corre in fondo al convoglio per controllare lo scompartimento di carico. Sul retro alcuni tentacoli irrompono dal soffitto. Leon retrocede mentre contro di lui avanza il mostro-G. Adesso William Birkin non è altro che una gigantesca massa di materiale bio-genetico, ed avanza facendo leva su quattro grandi tentacoli. Leon spara alla creatura fino a quando non diventa un'enorme pozza di gelatina. Poi fa ritorno alla cabina passeggeri.

Leon, in piedi sulla passatoia fra i due scompartimenti, cerca di rientrare ma la porta della cabina è chiusa. Claire non la può aprire dall'altro lato. Il mostro-G è ancora presente e sta apparentemente... cercando Sherry.

La creatura si è riformata, e sta cercando di entrare nella cabina. Claire, non sapendo dove si trova Leon, dice a Sherry di stare indietro. Sherry apre un condotto che porta alla cabina di comando, e vi entra. Ella promette a Claire che fermerà il treno.

Leon si trova sopra il convoglio e cerca di raggiungere la cabina di comando. Si accorge che i tentacoli del mostro lo stanno cercando.

Il corpo principale del mostro-G entra nella cabina. Claire per nascondersi, si infila attraverso un buco nella parte inferiore del treno e si tiene stretta al fondo del treno ancora in movimento.

Leon raggiunge la cabina comando e apre il portello sul soffitto. Sherry non sa quale bottone deve premere per fermare il treno. Leon, dopo averlo individuato, le indica il bottone del freno d'emergenza da premere. Sherry colpisce con il palmo della mano il pulsante giusto.

Il treno comincia a frenare. Un gran numero di scintille provengono dalle ruote e Claire deve sforzarsi al massimo per rimanere aggrappata.

Il treno si ferma. Il computer avverte che il convoglio esploderà fra trenta secondi. Claire esce dal luogo in cui era nascosta, e con un sospiro di solievo si accorge che la fine del tunnel è vicina. Leon e Sherry hanno abbandonato il treno e stanno cercando Claire. I tre si riuniscono poco prima che il mostro-G entri nella cabina di comando. I nostri eroi corrono alla fine del tunnel, riuscendo, ancora vivi, a vedere l'alba del 30 settembre 1998.

I tentacoli della creatura sfondano il vetro della cabina di comando in cerca dei suoi nemici. Conto alla rovescia 5, 4, 3, 2...

Solo all'ultimo secondo il mostro-G si rende conto di ciò che sta per succedere.

Leon, Claire e Sherry escono dal tunnel.

Il treno d'emergenza esplode velocemente, carrozza per carrozza. Il tunnel viene invaso dalle fiamme.

Claire e Sherry si rialzano commentando l'accaduto. Anche Leon si rialza, ma si mette subito in cammino, dicendo che non hanno tempo da perdere. Claire chiede il perchè. Leon si volta e dice “Ehi, dobbiamo ancora fermare l'Umbrella”.

FINE