Alcune fonti fanno risalire la sua costruzione al XIII secolo. A Gualtiero Galeota, nobile napoletano, si attribuisce l'edificazione su un suo possedimento dedicato a S. Francesco, per poi offrirlo ai Frati Minori; anche se una pia traduzione vorrebbe che questo Santo sia stato il fondatore del Convento e della Chiesa omonima, durante il suo viaggio verso la Puglia (1221-1222).

Tutto ciò, comunque, sta a confermare che il Convento con l'annessa chiesa è l'edificio sacro più antico di Portici e per i Frati Minori Conventuali il più antico dell'Italia meridionale. Qualche autore indica come data di edificazione il 1231 anche se la presenza dei Frati Minori è documentata a partire dal 1385-90.

A questo convento è legata la storia di due pozzi. Il primo, sito in fondo sulla sinistra del chiostro, è detto di "S. Francesco". La tradizione vuole che il Santo, percuotendo la lava bituminosa del 1036 con il suo bastone, avrebbe aperto il pozzo. Il secondo, posto a destra della facciata della chiesa, è ricordato per il miracolo di S. Antonio che avrebbe riportato su dal pozzo un bambino cadutovi dalle braccia della madre.

Nel 1585 nella chiesa veniva fondata una Congregazione laica dedicata all'Immacolata. Divenuta poi Arciconfraternita fu estromessa nel 1738. Dopo l'eruzione del 1631, la chiesa divenne il centro della cittadinanza fino al 1642.

Nel 1738, per volontà di Carlo di Borbone, la chiesa ed il convento furono dedicati a S. Antonio.

Nel 1768-70 furono istituite nel convento di S. Antonio ed in quello di S. Pasquale, le prime due scuole gratuite.

Negli ultimi anni, la chiesa ha subito delle trasformazioni riguardanti principalmente la navata centrale riportata ad una sistemazione cinquecentesca. Dopo tanti secoli, dall'aprile del 1981, la chiesa di S. Antonio è di nuovo parrocchia. All'interno dell'intero complesso possiamo ammirare alcuni magnifici quadri e famose lapidi a ricordo dei vari avvenimenti storici vissuti dalla comunità.