Dott. Giulio Rizzoli

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STUDIO DELLE CARDIOPATIE VALVOLARI

LINEE DI RICERCA E STUDIO

Le cardiopatie valvolari rappresentano circa il 30% degli interventi cardiochirurgici in circolazione extracorporea. Nel 1993 sono stati effettuate in Italia 28.000 operazioni a cuore aperto, di cui 8.500 per chirurgia valvolare.

Il declino della valvulopatia reumatica cronica è minore in Italia rispetto ai paesl nordici, mentre aumentano le indicazioni chirurgiche per valvulopatie a carattere degenerativo, sia per l’allungamento della vita media che per la possibilità di interventi anche nei pazienti anziani.

La necessita di reinterventi, i flussi migratori, l'ancora esistente sproporzione fra domanda di intervento cardiochirurgico e offerta delle strutture esistenti, sono tutti ulteriori elementi che fanno pensare nel prossimo futuro ad un aumento delle prestazioni cardiochirurgiche per patologia valvolare per cui e prevedibile che dal 2000 in poi il numero di interventi/anno si aggirerà attorno ai 10.000 . Questo anche dopo l’introduzione della valvuloplastica con palloncino, che si e rivelata un palliativo efficace a livello mitralico ma non a quello aortico.

Allo stato attuale sono a disposizione tecniche chirurgiche riparative e conservative e tecniche di sostituzione valvolare. Quest’ultima può consistere in una sostituzione con protesi meccanica, con bioprotesi eterologa, con autograft polmonare o con homograft prelevato da cadavere (limitatamente alla sostituzione valvolare aortica o alla correzione di cardiopatie congenite).

Anche se le tecniche chirurgiche conservative sono in aumento e se l’impiego nell’ homograft è iniziato nel nostro paese con difficoltà, date dai problemi di donazione e dalla limitazione delle indicazioni, la sostituzione protesica rimane la procedura chirurgica principale.

 Si può calcolare che nel 2004 vi saranno circa 100.000 persone in Italia portatrici di protesi valvolari mitralica o aortica, che necessitano di sorveglianza e controlli periodici.

Nel nostro centro 253 pazienti sono stati sottoposti ad intervento di cardiochirurgia valvolare nel corso del 2002 (vedi statistiche del centro).

La gran parte di questi pazienti viene dimessa dall’ospedale per far ritorno alla vita lavorativa o ad una vecchiaia serena. Tuttavia la mortalità ospedaliera non rispecchia il rischio vero dell’intervento. I nostri pazienti hanno una distinta probabilità di morte risultante da differenti rischi competitivi. Ogni modalità di decesso ha, a sua volta, una propria funzione di rischio (hazard) che si modifica nel tempo ed è favorita da un insieme peculiare e caratteristico di determinanti.

 A fronte della spesso contraddittoria mole di dati e di conclusioni reperibili nella letteratura è necessaria una valutazione accurata e inconfutabile dei risultati della chirurgia valvolare. Da un lato lo studio dei meccanismi a livello di tecnologia biomedica promette la realizzazione a breve della protesi “ideale”, dall’altro la ricerca clinica, come usualmente realizzata, si basa su metodologie semplificatorie che trascurano le caratteristiche individuali e si focalizzano su una grossolano comportamento medio di classi di pazienti, che accentua lo scetticismo dei non addetti ai lavori.

La tecnologia di analisi attualmente più usata nella letteratura medica fa uso di stime empiriche della sopravvivenza (le curve  di Kaplan-Meier) che descrivono la sopravvivenza di popolazioni di pazienti raggruppati in base a singoli parametri quali ad esempio la classe funzionale e che sono quindi assolutamente inadeguate a valutare il rischio del singolo con la sua personale costellazione di fattori di rischio. Di conseguenza la maggior parte dei trattamenti proposti è derivata dalla osservazione della foresta e non del singolo pino. Questa visuale è semplicistica e riduttiva, purtroppo come ben descritto da EH Blackstone nel lavoro "Born of Necessity", dobbiamo farci carico di necessità della complessità dei problemi che trattiamo

 Riteniamo che gli individui. non le popolazioni, sono oggetto dell’intervento medico e perciò gli studi clinici debbano tenere conto delle informazioni attinenti al singolo paziente con lo scopo di permettere la scelta tra alternative terapeutiche, di comunicare al paziente un ragionevole giudizio prognostico e di scegliere il momento migliore per intervenire con un intervento palliativo o definitivo.

Questo tipo di studi, focalizzati sull’individuo, avranno una ricaduta in termini di sanità pubblica (allocazione di risorse,economicità) di quelli attualmente proposti a modello (DRG).

Lo spostare l’attenzione dalla malattia alla interazione malattia-paziente, richiede di necessità l’impiego di risorse, modi di espressione e modi di presentazione che sono complessi, perché complessa è la realtà che i modelli matematico-statistici devono interpretare.

 Questi studi clinici richiedono la preparazione di archivi di dati ragionevolmente completi ed il follow-up completo dei pazienti, la revisione “esperta” di ciascun episodio di morbilità e mortalità attribuendolo in ultima analisi ad una delle sue due possibili cause, ovvero errore umano o carenza di progresso scientifico. Richiedono infine una analisi dettata da una collaborazione intensa delle competenze mediche e statistiche tal da permettere il trattamento del singolo paziente in modo più sapiente di quanto attualmente dettato dalle "Linee Guida" basate sulla tecnologia statistica degli "Studi Clinici"

 Nella situazione attuale vi è un rapporto di 2:1 tra uso di protesi meccaniche e biologiche. Le attuali protesi meccaniche sono a mono o a doppio disco oscillante (“bileaflet”) Pur essendo rivestite da pirocarbone avente scarsa trombogenicità, esse impongono un regime terapeutico costante di anticoagulazione per prevenire fenomeni trombotici o tromboembolici, con il rischio di emorragie. Diversi sono i modelli disponibili, sia di fabbricazione statunitense (es St Jude, Carbomedics, entrambe bileaflet) che italiana (Sorin  Carbocast o Allcarbon (monodisco) o Bicarbon (bileaflet)). Mentre le caratteristiche fluido-dinamiche di queste protesi in vitro sono ben conoscibili in laboratorio, scarsa è  la conoscenza del loro destino in vivo per periodi più o meno lunghi.

Il fenomeno frattura della gabbia o distacco dell’elemento mobile sono problemi superati dell’attuale tecnologia che garantisce protesi che “sopravvivono al paziente”.  Un disegno incorretto, come  nel caso eclatante della protesi di Bjork-Shiley a disco concavo convesso, può comportare  il rischio casuale (random) di embolia del disco per fuoriuscita dal suo supporto. Una fusione scorretta ed un controllo di  qualità non sufficientemente accurato possono comportare una rottura da fatica come nel caso eclatante della protesi brasiliana Tritech. 

Rimangono viceversa in attesa di soluzione gli aspetti relativi alla trombosi e alle reazioni tessutali dell’ospite, quale il panno fibroso che può interferire con l’escursione del disco. Minimi fenomeni di erosione, soprattutto di usura del rivestimento di pirocarbone, possono verificarsi e facilitare la deposizione di trombi, il distacco di tromboemboli o compromettere il regolare movimento delle cuspidi.

Le protesi biologiche eterologhe sono essenzialmente derivate o dalla valvola aortica di maiale o confezionate con pericardio bovino. Queste protesi hanno il vantaggio di non richiedere trattamento anticoagulante. Gli attuali modelli sono bioprotesi porcine (Hancock II, Carpentier-Edwards) o pericardiche (Carpentier-Edwards) di fabbricazione statunitense, ma anche italiana (Pericarbon Sorin Biomedica). Le protesi valvolari biologiche possono essere montate su supporto (“stent”) per un più facile impianto, oppure essere prive di supporto (“stentless”), soprattutto per l’impianto aortico dove vengono suturate  all'anello valvolare ed alla parete aortica. 

La fissazione in glutaraldeide si è dimostrata un eccellente neutralizzatore delle proprietà antigeniche e un ottimo stabilizzatore della integrità e durata del collagene di cui il tessuto valvolare e essenzialmente costituito. Il perfezionamento delle tecniche di fabbricazione ha eliminato i cedimenti cosiddetti meccanici delle bioprotesi. Purtroppo il tessuto devitalizzato dal trattamento fissativo e destinato ad andare incontro nel tempo a mineralizzazione, ovvero alla distrofia calcifica che rappresenta 1’80% delle cause di disfunzione a distanza. La vita media di queste protesi e di circa 8-10 anni.

Per queste ragioni e per il motivo che la distrofia calcifica e attenuata nelle persone anziane, L’indicazione all’impianto di bioprotesi e attualmente limitata all’età geriatrica. Tenuto conto che il 10% degli interventi di chirurgia valvolare e attualmente effettuato in persone >65 anni, e’ evidente quanto importante possa risultare la soluzione del problema della durata delle bioprotesi per l’allungamento della vita media di questi pazienti.

Le cause della distrofia calcifica sono ben lungi dell’essere spiegate, anche se qualche spiraglio si e aperto sull’interpretazione patogenetica. Studi effettuati dal nostro gruppo negli anni ‘80 hanno per primi dimostrato che i siti di calcificazione delle bioprotesi fissate in glutaraldeide risultano, alla microscopia elettronica, essere i frammenti di membrane delle cellule devitalizzate. La devitalizzazione determinata dalla fissazione interferisce sul mantenimento dei gradienti intra ed extracellulari del calcio (il normale rapporto fra Ca++ extra ed intracellulare e di l0.000:1) per cui le membrane cariche di fosfolipidi diverrebbero nuclei di calcificazione offrendo la componente fosfato all’apatite. La fosfatasi alcalina tessutale o circolante dell’ospite favorirebbe la costituzione di cristalli di apatite.

Per prevenire la calcificazione, le ipotesi di lavoro sono pertanto due: 1 ) rimuovere i frammenti di cellule e membrane. A questo proposito viene suggerito l’impiego di sostanze detergenti, l’incubazione con metalli (Al, Fe. Ga) che si leghino ai potenziali siti di nucleazione in alternativa al Ca ++ ,  la decellularizione del materiale biologico mediante azione enzimatica. 2) L’impiego di sostanze fissative alternative alla glutaraldeide di bassa pressione alla fissazione, oppure l’uso di sostanze chimiche atte a neutralizzare gli effetti collaterali della glutaraldeide favorenti la mineralizzazione (detossificazione della glutaraldeide), mantenendo contestualmente le sue proprietà di stabilizzazione il collagene e neutralizzazione delle proprietà antigeniche

L’Università di Padova ha una tradizione di studio delle protesi valvolari cardiache di lunga data. La prima valvola porcina è stata qui impiantata nel 1969 e Padova ha la più ampia esperienza italiana.  L’Università è stata uno dei centri pilota per l’impianto e il follow-up delle valvole meccaniche a disco oscillante di prima generazione quale la Lillehei-Kaster e la Sorin Monocast. Parallelamente alle esperienze cliniche e chirurgiche, sono stati compiuti approfonditi studi di patologia sugli espianti protesici o su campioni post-mortem allo scopo di stabilire le cause di malfunzionamento e le cause dei processi degenerativi.

 La mia attività di ricerca ha cercato di stabilire sulla larga popolazione di pazienti, che è venuta costituendo nell’arco degli ultimi 30 anni il nostro data base, le incidenze di ciascun evento letale o morboso, incluso il reintervento, e di metterle in relazione con la relativa costellazione di fattori prognostici ed interventi clinici.

 Poiché le funzioni di sopravvivenza e di rischio della popolazione oggetto dello studio sono la risultante media della funzione di rischio di ogni singolo paziente, lo scopo finale della ricerca e quella di poter fornire una previsione accurata ed individualizzata della sopravvivenza, sulla base dei fattori di rischio peculiari del paziente in oggetto, a seconda del tipo e momento di trattamento proposto:

  1. )terapia cardiologica, cardiologica invasiva o cardiochirurgica,

  2. ) terapia riparativa o sostitutiva;

  3. ) protocolli di impiego di protesi biologiche o meccaniche od homograft;

  4. ) protocolli di protezione miocardica;

  5. ) protocolli di terapia anticoagulante e antiaggreganti quali l’associazione di basse dosi di dicumarolo (INR fra 2 e 3) e aspirina (100 mg/die) o di sola aspirina.

METODOLOGIA DELLA RICERCA 

Lo schema sperimentale tiene conto della estrema variabilità presente negli studi osservazionali e considera tale variabilità come uno dei suoi punti di forza nei confronti del Clinical Trial, basato sulla eligibilità e la selezione.

 La necessità di tener conto che pazienti diversi rispondono differentemente allo stesso trattamento è il cardine della metodologia adottata. Il fulcro del sistema di analisi è costituito da un database elettronico (attualmente un database ACCESS) supportato per quanto possibile da un database cartaceo.

SAS e STATA sono stati adottati come supporto al calcolo statistico.

La necessità di considerare simultaneamente molte variabili richiede tecniche che tengano conto della correlazione tra le variabili, poiché ben poche variabili mediche sono indipendenti nel senso del termine statistico formale.

Il metodo deve permettere la combinazione di variabili categoriche, ordinali e continue.

Lo schema sperimentale è quello di un uso prospettico di dati storici. In tale ambito appare fondamentale la possibilità di prevedere un differente effetto dei fattori prognostici nell’arco della sopravvivenza. Ciò richiede il superamento delle analisi semiparametriche nelle quali i fattori di rischio mantengono la stessa influenza nel corso del tempo. Lo schema sperimentale non punta alla definizione di valori relativi (odds ratio, rate ratio), quali quelli offerti dal metodo di Mantel-Haenszel e dal  metodo di Cox, ma alla produzione di valori predittivi assoluti. La metodologia deve essere di necessità parametrica. Tuttavia anche la regressione esponenziale e la regressione di Weibull, benché completamente parametriche non sono modelli adeguati a rappresentare la mutevole realtà clinica in quanto presuppongono rischi  monotonicamente crescenti o decrescenti.Infine deve essere possibile una verifica della bontà di adattamento del modello alla realtà empirica.

 La metodologia di analisi che soddisfa le nostre esigenze evidenziate e’ quella della decomposizione del rischio in fasi, ciascuna incorporante un insieme separato di fattori di rischio (hazard procedure). Il prodotto finale della analisi consiste in una equazione costituita dai valori dei parametri che identificano le fasi e le forme della funzione di rischio e dai valori dei singoli fattori di rischio  intrinseci al paziente ed estrinseci (legati alle procedure chirurgiche) identificati come significativi.

 Questa parametrizzazione  permette di costruire una serie di nomogrammi (con le predizioni in termini di sopravvivenza o mortalità sull’asse verticale e il tempo, età o qualsiasi altra variabile continua ,sull’asse orizzontale) in base alla costellazione dei fattori di rischio del paziente ed alle procedure terapeutiche effettuate. Le scelte cliniche possono in tal modo essere effettuate comparando curve di previsione con le loro bande di confidenza. .

Il piano futuro del nostro progetto prevede: 1) l’ interfacciamento del database clinico con il database anatomo-patologico in modo da integrare gli espianti valvolari con i dati clinici. Ci si propone inoltre di : 2) rinnovare i grafici di predizione del rischio di pazienti sottoposti a reinterventi su protesi per consulto da parte dei medici e del più ampio pubblico al nostro indirizzo internet .

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