NUOVE PROSPETTIVE NELLA TERAPIA ADIUVANTE DEL CARCINOMA MAMMARIO.

Boni C., Pajetta V.

Unità Operativa di Oncologia - Azienda Ospedaliera di Reggio Emilia.

 

 

Negli Stati Uniti il carcinoma mammario è al primo posto per incidenza e al secondo posto per mortalità nel sesso femminile; in Europa è al primo posto sia per incidenza che per mortalità.

Dopo 50 anni di costante, lento, aumento di incidenza, negli ultimi 5 anni, per la prima volta, si è notata una modesta ma persistente riduzione dell’incidenza. Anche la mortalità, stabile per decenni, ha iniziato a calare da 4 – 5 anni.

Questi recenti segni di miglioramento si pensa siano in gran parte dovuti all’aumento delle diagnosi precoci conseguenti agli screening, a una maggiore sensibilizzazione ed educazione della popolazione e a un miglioramento del trattamento, con particolare riferimento alla terapia adiuvante.

La terapia sistemica adiuvante è stata la conseguenza logica del passaggio da una concezione Halstediana, puramente anatomica, al concetto di micrometastasi e di malattia potenzialmente sistemica introdotto da Fisher.

I primi studi randomizzati, di dimensioni e disegno appropriati, risalgono agli inizi degli anni ’70 e furono condotti contemporaneamente negli Stati Uniti e in Italia.

Numerosi studi successivi e la metanalisi del EBCTCG hanno evidenziato alcuni punti fermi:

  1. La chemioterapia adiuvante è in grado di ridurre in maniera significativa il rischio di recidiva e di mortalità rispetto al solo trattamento locale, ed il vantaggio aumenta tra il 5° ed il 10° anno di follow- up
  2. La chemioterapia di combinazione, per lo più il CMF, è più attiva di un singolo farmaco; 4-6 cicli sono efficaci quanto trattamenti più prolungati
  3. L’associazione di una terapia ormonale (Tamoxifen in post-menopausa e ovariectomia in pre-menopausa) aumenta l’efficacia della chemioterapia adiuvante
  4. La chemioterapia è più efficace nelle donne in premenopausa, mentre la riduzione percentuale del rischio è identica nelle pazienti con linfonodi negativi e positivi
  5. La metanalisi evidenzia che l’aggiunta di un’antraciclina in combinazione migliora i risultati ottenuti con il CMF; non bisogna però dimenticare che un importante studio del NSABP ha dimostrato che 4 cicli di AC hanno avuto un’efficacia pari a 8 cicli di CMF.

Per migliorare i risultati, negli ultimi anni sono state seguite diverse strategie volte a superare il fenomeno della rapida crescita tumorale fra un ciclo e l’altro, e la resistenza ai farmaci.

Il tentativo di incrementare la dose di alcuni farmaci è stato fallimentare in alcuni studi. Il NSABP ha tentato di incrementare la dose di Ciclofosfamide nello schema AC senza ottenere vantaggi.

Analogamente, il CALGB non è stato in grado di dimostrare vantaggi aumentando il livello di dose dell’adriamicina.

Un risultato importante è stato ottenuto con l’uso sequenziale di due regimi terapeutici non cross resistenti, in modo tale da somministrare una dose elevata di farmaco in cicli ravvicinati e di passare quindi a un altro farmaco o combinazione, evitando la ricrescita tumorale conseguenza dell’alternenza di cicli non cross resistenti.

Questo concetto è stato sviluppato da Bonadonna, con la dimostrazione di un vantaggio altamente significativo ottenuto con la sequenza di 4 cicli di Adriamicina seguiti dal CMF.

La strategia della "dose dense chemotherapy" è stata successivamente sviluppata presso il MSKCC di New York con uno studio pilota che valutava la sequenza ATC, con 3 cicli di alte dosi di Adriamicina, seguita da 3 cicli di Taxolo e da 3 di Ciclofosfamide, con fattore di crescita.

Pur trattandosi di una fase II con poche pazienti, lo schema è stato considerato fattibile e i risultati talmente promettenti da influenzare lo studio successivo del CALGB, n° 9344, che ha arruolato 3170 pazienti N +, randomizzate fra AC (con tre livelli di dose di Adriamicina) e lo stesso AC seguito da Taxolo per 4 cicli.

Il braccio contenente Taxolo ha evidenziato un vantaggio significativo per intervallo libero e sopravvivenza, con una riduzione del 20 – 25% del rischio di recidiva e di morte.

Attualmente numerosi studi, negli USA e in Europa, stanno valutando il ruolo dei Taxani e delle diverse strategie di chemioterapia adiuvante nel carcinoma della mammella; in alcuni di questi studi, nelle pazienti Her 2 neu positive, è previsto anche l’impiego del Trastuzumab in associazione o in sequenza dopo Taxolo.

Nelle pazienti N +, l’Intergruppo ha appena chiuso uno studio collegato con il CALGB 9344, di confronto fra AC seguito da Taxolo verso la sequenza ATC, confrontando anche con disegno fattoriale 2 x 2 la somministrazione dei farmaci ogni 3 settimane verso ogni 2 settimane.

L’ECOG ha in corso uno studio, sempre nelle pazienti N+, in cui dopo 4 cicli di AC viene confrontato Taxolo verso Taxotere. Nelle pazienti N- o con al massimo 3 linfonodi positivi, viene invece confrontato AC verso Adria + Taxotere, in un altro studio che ha da poco chiuso l’arruolamento.

Il NCCTG, nelle pazienti N +, Her2 neu positive, sta confrontando AC seguito da varie combinazioni o sequenze di Taxolo e Herceptin.

Solo uno studio sta indagando il ruolo dei taxani in terapia neoadiuvante, nelle pazienti in stadio III e HER2 neu positive, associando anche un confronto fra l’associazione o meno del trastuzumab alla chemioterapia: il CALGB sta infatti conducendo uno studio che confronta AC seguito da Taxolo settimanale +/- trastuzumab seguito da chirurgia e Radioterapia (e +/- trastuzumab anche dopo la chirurgia).

A livello europeo sono in corso vari studi con l’obiettivo di verificare l’indicazione all’uso dei taxani in adiuvante. Uno studio coordinato dall’Istituto Tumori di Milano confronta lo standard Adriamicina seguito da CMF con regimi contenenti Taxolo, sia in ambito neoadiuvante che adiuvante.

Lo studio MIG-5, sempre italiano, prevede EPI + Taxolo vs FEC. Nel Regno Unito è in corso uno studio con disegno simile al CALGB 9344, dove le pazienti vengono randomizzate a FEC vs EPI seguita da CMF vs FEC seguito da Taxolo, con un accrual previsto di 3200 pazienti. Altri due studi, in Francia e Spagna, hanno disegni sovrapponibili.

Il problema relativo al ruolo dei Taxani riguarda fra l’altro la definizione della migliore schedula di somministrazione (dose, timing, sequenzialità vs concomitanza con altri farmaci, durata del trattamento,...). Diversi studi europei hanno questo obiettivo: uno studio tedesco confronta il regime ETC (Epiadriamicina + Taxolo + Ciclofosfamide) vs EC seguito da Taxolo, in pazienti N+ > 3; nelle pazienti con N+ 1-3 il regime EC seguito da Taxolo è confrontato con Epiadriamicina ad alte dosi seguita da Taxolo, con l’utilizzo di fattori di crescita emopoietici.

In Austria è in corso uno studio che confronta Epiadriamicina + Taxolo (ET) per 3 cicli seguito da chemioterapia ad alte dosi vs ET per 6 cicli.

Lo studio BIG utilizza il Taxotere in uno studio a 4 bracci che confronta Adriamicina per 4 cicli seguita da CMF per 3 cicli vs AC per 4 cicli seguito da CMF per 3 cicli vs Adriamicina per 3 cicli seguita da Taxotere per 3 cicli seguito da CMF per 3 cicli vs Adriamicina + Taxotere per 4 cicli seguito da CMF per 3 cicli.

In conclusione, l’uso del taxolo in fase adiuvante nel carcinoma mammario, recentemente approvato dalla FDA sulla base dello studio CALGB 9344, è ancora in corso di definizione. In particolare i numerosi studi attualmente in corso mirano a confermare o meno la superiorità dei regimi contenenti taxani sui regimi standard in vari subset di pazienti; a verificare se esiste (e quale sia) una schedula di somministrazione vantaggiosa; studiare la modalità di combinazione con altri chemioterapici; verificare se vi siano differenze in efficacia, tossicità, farmacoeconomia fra Taxolo e Taxotere. Infine sono oggetto di ricerca il ruolo e la modalità di combinazione con la chemioterapia del Trastuzumab nelle pazienti con neoplasie HER 2 neu positive.

I numerosi studi in corso potranno probabilmente rispondere a molti di tali quesiti, nella speranza di migliorare i risultati già consolidati.