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La più antica opera di argenteria del museo è la croce processionale già nella chiesa madre oli Salemi, datata 1386 e firmata da Johannes de Cioni, abile maestro pisano proveniente da Cagliari, facente parte, forse, della famiglia di argentieri toscani tra i quali emerge Andrea de Cioni. L'artista si può rapportare a quel flusso migratorio legato a rotte e scambi commerciali che, con frequenza, portavano in Sicilia anche opere d'arte dalle varie Repubbliche marinare. Con l'arrivo del primo viceré spagnolo nel 1415, la Sicilia si lega più direttamente alla Penisola iberica, e così anche nella parte occidentale dell'isola si comincia ad avvertire la presenza di artisti spagnoli, legati alla corte, latori di correnti valenzano - catalane. Tra le opere più significative del periodo, attribuite ad argentieri spagnoli, è la croce processionale del Museo, tradizionalmente riferita a Giovanni di Spagna, la cui attività a Palermo è documentata dal 1433 al 1465. Quest'opera si ispira alle Crucis fiordalisadas della Spagna e si può raffrontare a quelle inarchiate Bark (Barcellona), come la croce astile della Cattedrale di Barcellona di Francesco Villardell, del 1383. Lo stemma alla base della croce lascerebbe pensare che il committente sia stato Giovanni IV La Rosa, vescovo di Mazara dal 1415 al 1448. Del vescovo Giovanni Lomellino del campo (1562 - 1571) è esposto al museo il reliquiario dei santi Zenone e Tommaso Cantauriense, che presenta il marchio degli orafi e argentieri di Messina (lo scudo coronato con la croce e le lettere MS, Messanensis Senatus). È questo un caso assai raro per le opere d'argenteria sacra del Tesoro della Cattedrale di Mazara, tuttavia riconducibile al volere di quel vescovo, greco d'origine ma molto legato a Messina.
Il tesoro dei Vescovi