ASPETTI
GENETICI DELLA SINDROME DELL’X-FRAGILE.
a
cura del : laboratorio
di Genetica Umana – E.O. Ospedali Galliera
Che cos’è la Sindrome
dell’X-Fragile (FraX)
La Sindrome dell’
X-Fragile (FraX) è la causa di ritardo mentale ereditario
più frequente. Circa 1:4000
maschi nella popolazione generale sono affetti dalla sindrome.
La malattia è dovuta all’alterazione (mutazione) di un gene situato
sul cromosoma X.
Il
nome “X-Fragile” deriva dal fatto che la mutazione del DNA
provoca una modificazione della struttura del cromosoma X che visto al
microscopio presenta una “strozzatura” nella regione terminale del cromosoma
X (q27.3), dove è situato il gene FMR1.
Fig. 1
Quali sono i sintomi della
Sindrome dell’ X-Fragile ?
La
Sindrome dell’X Fragile colpisce molto più frequentemente i maschi rispetto
alle femmine: infatti queste ultime possedendo 2 cromosomi X hanno anche una
copia del gene che può funzionare
correttamente. Lo sviluppo mentale delle persone affette da FraX è molto vario.
Alcune mostrano capacità cognitive quasi normali, altre un lieve ritardo
mentale, altre ancora un ritardo mentale più grave.
I sintomi qui descritti quindi possono essere presenti o meno, e presentarsi in forma variabile:
·
Ritardo
cognitivo
Il primo segno
della malattia è il ritardo nello sviluppo psicomotorio, in particolare
nell'apprendimento del linguaggio. Il ritardo mentale è di grado variabile e
spesso si associa ad anomalie comportamentali come irrequietezza,
instabilità psicomotoria e incapacità a fissare l'attenzione. Queste
caratteristiche persistono con l'avanzare dell'età.
·
Anomalie
nel comportamento
Il
comportamento delle persone affette da FraX può andare da un carattere
estroverso e sociale a comportamenti simili all'autismo (iperattività,
incapacità di fissare negli occhi gli altri, avversione all'essere toccati,
comportamento stereotipato).
A volte possono
manifestarsi anche episodi convulsivi.
·
Caratteristiche
fisiche
Molte persone
affette da FraX hanno tratti somatici tipici: viso stretto e allungato con
fronte e mandibola prominenti, orecchie più grandi e più basse della media e,
nei maschi, ingrossamento dei testicoli (macrorchidismo). Le persone affette da
FraX possono presentare anche altri sintomi, come l'iperestensibilità delle
articolazioni, il piede piatto e il prolasso della valvola mitrale (un'anomalia
di una valvola cardiaca).
Esiste un terapia per la FRAX?
Non
esiste attualmente un trattamento specifico per la FraX. La terapia rimane
quindi quella di tipo riabilitativo, sia motorio sia psicopedagogico. Una buona
assistenza psicopedagogica da parte di educatori specializzati può migliorare
sensibilmente le potenzialità del bambino e aiutarlo a vivere i rapporti con
gli altri in modo più armonico.
Patologie associate quali epilessia, prolasso della valvola mitrale o altre, dovranno essere affrontate dal medico con adeguate terapie.
Quali sono le cause
genetiche della FraX?
Nel
1991 è stato identificato un gene, chiamato FMR1, situato sul cromosoma X in
corrispondenza del sito fragile, la cui funzione è ancora oggi oggetto di
studio per molti ricercatori.
E' noto però
che nella maggior parte dei casi di FraX, l'alterazione responsabile della
sindrome è l'espansione di una sequenza ripetuta di tre basi nucleotidiche (Citosina
Guanina Guanina :
tripletta CGG) a livello del gene
FMR1. Tale sequenza è particolarmente instabile durante il passaggio da una
generazione all’altra.
Nelle
persone normali questa tripletta CGG
è ripetuta un numero variabile di volte: da 6 a 55 e viene trasmessa
stabilmente attraverso le generazioni;
Quando
il numero di triplette CGG supera le 56 ripetizioni, la sequenza di DNA diventa
instabile e nel passaggio alle generazioni successive si espande il numero di
ripetizioni CGG.
In
particolare le persone che possiedono un numero di ripetizioni
comprese tra 56 e 200 CGG vengono definite portatori
sani della premutazione
. In questo intervallo l’espansione CGG consente al gene FMR1 di funzionare
ancora e quindi non provoca alcun sintomo clinico della malattia.
Nelle
persone affette il numero di
ripetizioni CGG supera le 200 copie. L’espansione della tripletta CGG a cui si
associa un’ ulteriore modificazione del DNA, detta metilazione, provoca il mancato
funzionamento del gene FMR1, e viene definita mutazione completa.
I maschi con la
mutazione completa
presentano ritardo mentale di grado variabile (da lieve a grave) e tratti
fisici caratteristici, mentre solo la metà delle femmine con la mutazione
completa presenta i sintomi della malattia.
Come si trasmette la FraX
?
La modalità di trasmissione della FraX presenta alcune caratteristiche peculiari. Infatti siccome il gene FMR1 è localizzato sul cromosoma X, la malattia si manifesta in modo diverso nei due sessi:
·
I maschi
con la mutazione completa
sono affetti, mentre circa la metà
delle femmine con la mutazione
completa presenta i sintomi
della malattia.
·
Maschi
e femmine portatori della premutazione sono clinicamente normali.
Nel
passaggio alle generazioni successive la premutazione
tende ad espandersi: le ripetizioni CGG aumentano di numero e quando superano le
200 copie diventano mutazione completa
.
E’
da sottolineare che la tendenza all’espansione della sequenza ripetuta CGG si
verifica solo quando la premutazione
è trasmessa dalla madre: pertanto,
poichè durante la maturazione dell'ovulo materno o nelle prime fasi della
crescita embrionale, la premutazione
può espandersi a mutazione completa,
una madre portatrice sana avrà il rischio del 50% di avere dei figli maschi
affetti e del 50% di avere delle
femmine con la mutazione completa metà
delle quali presenterà i sintomi della malattia.
Fig.
2
Quando la
premutazione è trasmessa dal padre rimane stabile quindi le figlie femmine
riceveranno la premutazione senza che avvengano variazioni nel numero
delle triplette CGG. I figli maschi, invece, ricevono dal padre il cromosoma Y
pertanto non sono a rischio di ereditare la premutazione
.
Fig.
3
Diagnosi della FraX
Purtroppo la FraX è
ancora oggi sottodiagnosticata. Con il progredire delle conoscenze e della
affidabilità delle tecniche diagnostiche, è auspicabile che sempre più
persone affette da FRAX possano avere una diagnosi corretta e il più precoce
possibile perché, anche se per ora non esiste una terapia specifica per la
FRAX, una diagnosi tempestiva è utile per cominciare precocemente il percorso
riabilitativo e per informare i genitori del rischio di avere figli affetti.
L’estrema
variabilità fenotipica della sindrome preclude la possibilità di una diagnosi
solo clinica e quindi, prima del 1991, la diagnosi si era basata su tecniche
citogenetiche, cioè sull’induzione e la ricerca del sito fragile sul
cromosoma X. La diagnosi citogenetica ha sempre presentato, comunque, alcuni
limiti tra i quali l’impossibilità di identificare i portatori sani.
Attualmente
questa indagine è stata sostituita da un esame più sensibile e specifico che
si basa sull’ analisi molecolare del
DNA; questo test genetico permette di mettere in evidenza direttamente il
difetto genetico (l’espansione della trpletta CGG e la metilazione del DNA) e
quindi di identificare i soggetti affetti
e anche i portatori sani.
L’
indagine molecolare è eseguibile anche in epoca prenatale (alla 12a settimana
di gestazione) in gravidanze di donne portatrici di premutazione o di mutazione
completa.
Chi sottoporre al Test
genetico ?
Data
la frequenza della sindrome (1:4000 maschi) è opportuno cercare la mutazione
ogniqualvolta un soggetto presenti ritardo psicomotorio e del linguaggio, in
particolare se esistono più individui affetti nell’ambito familiare.
Per
i familiari di soggetti ai quali sia stata diagnosticata la malattia è
consigliabile una consulenza genetica prima di sottoporsi al test genetico.
Come per tutte
le malattie genetiche, è bene eseguire il test prima di decidere di
avere un figlio, perché oltre ai tempi tecnici per l’esecuzione del test
genetico (da 15 a 20 giorni), è meglio venire a conoscenza della propria
condizione di portatrice/ore prima di una gravidanza poiché ciò consente di
acquisire le informazioni necessarie sul proprio rischio procreativo e di fare
quindi scelte più serene e consapevoli.
In ogni caso,
è sempre possibile rivolgersi al genetista per una diagnosi prenatale anche se
la gravidanza è già iniziata.
Recenti
indagini epidemiologiche svolte nella popolazione generale hanno stimato la
frequenza dei portatori sani variabile tra 1:100 e 1:500 persone. Tale frequenza
giustifica la richiesta di una consulenza genetica anche a coppie che desiderano
avere un figlio e che hanno parenti con un ritardo mentale non diagnosticato.