Dott. Capece Ricercatore di Neuropsichiatria Infantile di Medicina e Chirurgia II - Universita' di Napoli

Tratto dagli atti della II conferenza nazionale Ottobre 1994

 Negli ultimi dieci anni la ricerca sulla sindrome dell'X Fragile ha ricevuto un notevole impulso che, peraltro, non ha prodotto risultati sempre omogenei ed univoci.

Per quanto riguarda gli aspetti neurologici e psichici ci troviamo , infatti, di fronte a due principali linee di pensiero: la prima tende ad attribuire specificita' ad alcuni sintomi fino ad arrivare globalmente quasi a configurare uno " psicotipo" dell' X Fragile; la seconda nega tale specificita' e considera le caratteristiche degli X Fra Indistinguibili da quelle di altri ritardati mentali da fattori eziopatogenetici diversi>

La discussione e` ovviamente ancora aperta e riguarda tutti gli ambiti della patologia neuropsichiatrica degli X Fra che rappresentano l`argomento di questa relazione 

Per quanto riguarda i disturbi neurologici, possiamo schematizzarli, con Vieregge e WisniewsKi, come segue:

• Assenza di segni neurologici focali
• Storia di ritardo motorio (50 %)
• Ipotonia (50%)
• Segni neurologici minori ( 98%)
• Convulsioni ( 20%)

Particolarmente frequenti e significativi appaiono i segni neurologici minori che sono caratterizzati da:

Precaria coordinazione grosso fine motoria

sincinesie, maldestrezza, paratonia

Ipo-iperrreflessia

Andatura lenta, barcollante, a base allergata

Questi segni prevalgono nei soggetti di eta' maggiore, in quelli intellettivamente piu' compromessi, e nei soggetti piu' giovani iperattivi.
Tale quadro clinico e' stato attribuito da Gillberg ad una condizione di" minimal brain disfunction" intesa come rimaneggiamento plastico delle strutture encefaliche ad eventi lesivi precoci o precocissimi con connessioni non ottimali. In questo senso potrebbe assumere rilevanza una maggiore vulnerabilita' del Sistema Nervoso sospetta negli X Fra durante il periodo embrionale e in quello perinatale. A favore della prima condizione orientano due elementi: in Xq 28 Djabali ha individuato il gene L1 dell'adesione neuronale che sembra fortemente coinvolto nell` adesione neuronale ed assonale, nella migrazione cellulare cerebellare, nell'aggancio dei neuriti e delle cellule di Schwann. Nello stesso locus Bell ha, inoltre, descritto il gene Gaba- A inibitorio, la cui caranza potrebbe giustificare i problemi di disinibizione e di ansia osservati negli X Fra e potrebbe essere alla base delle anormalita` strutturali, in senso ipoplastico, del cervelletto osservate da Wisniewski, giacche' il Gaba e` il piu' importante neurotrasmettitore cerebellare.

In merito alla seconda condizione, significative appaiono le ricerche di Largo che ha prospettato una maggiore vulnerabilita` agli insulti perinatali, anche in assenza di segni evidenti di sofferenza cerebrale.

Entrambi i dati su riportati sembrano essere confermati da QUADRI NEUROPATOLOGICI rilevati nella sindrome, che sono:

• anormalita` della TAC( 30 % ) con dilatazione ventricolare lieve o media secondaria ad atrofia , o con ipoplasia del verme cerebellare
• reperto autoptico con spine dentritiche sottili, lunghe, tortuose a terminale dilatato e scarse zone sinaptiche

 Per quanto si riferisce invece alle convulsioni esse possono essere parziali a generalizzate e sono molto sensibili ai farmaci antiepilettici. I quadri EEG sono aspecifici in veglia, mentre in sonno sembrano mostrare un pattern peculiare ( Musumeci) , con punte mono o disfasiche medioalte uni o bilaterali in temporocentrale, talvolta multifocali. Queste anomalie sono legate all`eta`, comparendo anche a soggetti esenti da crisi , tra gli 8 e 15 anni, ed hanno le caratteristiche di begninita` dell`epilessia rolandica; cio' sembra orientare per una origine funzionale genetica della alterazione eegrafiche, piuttosto che per una loro natura lesionale

Nell`ambito dei DISTURBI COGMITIVI il maggiore riferimento viene fatto ai quadri di ritardo mentaleche, nell`XFragile, sono cosi` rappresentati:

• R.M. lieve 15%
• R.M. medio 49 %
• R.M. severo 26%
• R.M. profondo 10%

Il livello intellettivo sembra legato all`eta' in quanto nei soggetti prepuberi prevale un RM di grado lieve, mentre negli adolescenti il RM e` frequentemente di grado medio e negli adulti di grado severo. Tale condizione sembra derivare dal fatto che l`eta' mentale, pur aumentando nei fra- X, progredisce in misura molto piu` lenta dell`eta' cronologica e comunque in modo minore rispetto al normale, abbassando il Q.I. In realta`, il declino cognitivo sembra piu` relativo ed apparente che reale ed assoluto(Hodapp)

Analizzando gli items dei test intellettivi ed i risultati degli altri test, per quanto riguarda le capacita` cognitive possiamo distinguere punti di forza e zone di debolezza nei fra-X.

Le maggiori abilita`( Curfs, Freund) si riscontrano in:

• Vocabolario e mediazione verbale
• Compiti visuopercettivi come disegni con cubi e lettura;
• ragionamento per analogie e somiglianze
• processi ismultanei di integrazione degli stimoli

Le minori abilita` ( Chudley, Hagerman ) sono presenti

• la memoria a breve termine
• aritmetica e compiti di ragionamento astratto
• coordinazione visuomotoria come scrivere o disegnare

processi sequenziali e di seriazione come imitare i gesti. A fronte di queste caratteristiche esclusivamente " intellettive" , sembra rilevante quanto osservato circa le capacita` di adattamento dei fra -X Wingers e Dykens hanno infatti riportato che in questi soggetti l`addattamento e` migliore rispetto ad altri RM con identico Q.I. , in particolare per quanto riguarda le autonomie personali e le abilita` domestiche. Peraltro anche l`adattamento sociale, come il livello intellettivo , cresce fino all`inizio dell`adolescenza, si stabilizza fino a 16- 18 annni, per pio tendere a decrescere.

Pur permanendo il dubbio sulla veridicita`del declino intellettivo e sociale dei fra-X , sorge il problema delle cause alle quali esso possa essere attribuito. Numerosi autori hanno optato per le seguenti ipotesi:

• regressione biologica geneticamente determinata ( Fisch);
• Istituzionalizzazione ( Sutherland, Veenema) ;
• Tipo di test adottati per la valutazione cognitiva, con item prevalentemente di tipo astratto (Hagerman)
• Fattori psicosociali con modificha dello stile di vita in adolescenza ( Bregman, Capece). In
• particolare si riferisce all`interruzione dei programmi riabilitativi alla mancanza di strutture

ed attivita` alternative adeguate, al disimpegno sociale che spesso si affianca a quello familiare

con riduzione delle aspettative ambientali.

Anche nello studio dei DISTURBI DEL LINGUAGGIO e` emersa una storia di ritardo caratterizzato da:

• Prime parole chiare a 20 mesi
• Parola frase a 30 - 36 mesi
• Frase bitermine a 3 6 - 4 anni
• Frase grammaticale a 5 anni

 I disturbi pur migliorando globalmente con l`eta`, diventano piu' tipici nell`eta` scolare ed in particolare si osservano:

• Produzione accelerata con eloquio impulsivo e racconto confuso per contenuti e forma;
• Pluridislalie;
• Frasi automatiche con autoripetizioni e frequenti domande;
• Comprensione migliore dell`espressione

In merito ai DISTURBI PSICHIATRICI particolare valore acquista la patologia autistica. Tra gli autori non vi e` accordo sulla specificita` dell`autismo nell`X fragile. Grande importanza assume il criterio diagnostico adottato, giacche` con il DSM III-R la percentuale di autismo nell`X Fragile si abbassa rispetto a quanto si verifica invece con l`uso della scala ABC

peraltro con il passare degli anni e con l`ampliamento delle casistiche si e` notato che la compresenza di autismo e X-fra si e` ridotta nelle descrizioni dei vari autori a favore di sintomi in gran parte attribuibili ad una generica difficolta`relezionale e sociale.

D`altra parte se consideriamo la modificazione dei sintomi psichiatrici con l`eta` osserviamo un progressivo migliore adattamento ed una piu` vivace relazione sociale a partire dall`eta` scolare; in particolare ( Goldson)

I ANNO: Passivita`, scarsa reattivita` ludica, assenza di sorriso, difficolta`di alimentazione

II V ANNO : Fuga dal contatto visivo e da quello fisico, timidezza, ricerca dell`immutabilita` stereotipie alle mani.

ETA` SCOLARE: ansia sociale, evitamento dello sguardo con un tipico pattern di saluto ( Wolff)

caratterizzato da abbassamento del capo e chiusura degli occhi quando il soggetto, peraltro sorridente, saluta l`interlocutore; sentimenti di inadeguatezza.

ADOLESCENZA - ETA` ADULTA: quadri clinici che vanno dalla ecessiva timidezza con inibizioni relazionale, al carattere schizoide con bizzarrie comunicative, cognitive e posturali, fino alla schizofrenia ed ai disturbi affettivi maggiori.

Peraltro, se confrontiamo i sintomi degli X Fragili con quelli adottati dal DSM III R per l`inclusione della diagnosi di autismo vediamo che essi non sono sovrapponibili in quanto nei Fra X

• la relazione sociale e` presente
• non c'e` indifferenza verso l`altro
• e` presente consapevolezza delle difficolta`
• i disturbi si riducono con familiarizzazione del rapporto ( Einfeld )

In definitiva sembra trovarsi di fronte a comportamenti similautistici con le caratteristiche di un quadro reattivo inibitorio, non differente da quello che si riscontra in RM di origine e natura diversa dall`X fragile

Il rapporto di un sintomo con eta` e` presente anche nella IPERATTIVITA` che viene inserita nei disturbi del comportamento. Gli elementi presenti nel DSM III - R che la caratterizzano negli X fra sono;

• Iperattivita` motoria
• labilita` attentiva
• impulsivita`
• treni di parole

L`iperattivita` e` correlata all`eta` piu` che al Q.I. in quanto, come osservato da Borghgrraef, e` presente nell`80 % dei soggetti in eta` prescolare, nel 54 % di quelli in eta` scolare, solo nel 7 % dei fra X di eta` maggiore. Il disturbo sembra associato ad ansia durante la presentazione, ad una immagine negaztiva di se' ed alla presenza di disturbi emotivi.

In base alle osservazioni di numerosi autori ( Dykens, Einfels, Hagerman ) possiamo affermare che l`iperattivita` e' frequente nei fra X, specie nei piu' giovani, ma con percentuali non significativamente diverse da quelle di altri R.M. o di soggetti con disturbi dell`apprendimento.

Sul piano biologico l`iperattivita` appare correlabile a piu` fattori, quali:

• danno minimo celebrale per microlesioni con alterezioni funzionali temporanee ( Gillberg );
• compromissione della parte anteriore della corteccia prefrontale ( Swanson ) , con difetto di riconoscimento ed elaborazione dello stimolo
• compromissione dei nuclei sottocorticali (Stewart) , con irritabilita` e aumento della motricita`

Volendo tentare di delineare un " calendario dei disturbi negli X fra possiamo schematizzare come segue:

ETA` PRESCOLARE : sono presenti

ipotonia e segni neurologici minori

ritardo del linguaggio

disturbi relazionali

iperattivita`

ritardo mentale lieve

ETA` SCOLARE: si verifica

riduzione di ipotonia, ritardo del linguaggio, disturbi relazionali;

aumento di convulsioni, evitamento dello sguardo, stereotipia, ansia , adattamento sociale

non variazione o sfumato aumento dei segni neurologici minori

non variazione o lieve riduzione dell`iperattivita` e del Q.I. con ritardo mentale medio - lieve

ETA` POSTSCOLARE: si osserva :

 riduzione dell`iperattivita`

non variazione o lieve aumento dei segni neurologici minori, dell`ansia dei disturbi emotivi.

non variazione o lieve riduzione del Q.I. con ritardo mentale medio - severo , e dell`adattamento sociale.

A quali conclusioni possiamo quindi giungere?

Da un lato si potrebbe intravedere una certa omogeneita` dei disturbi e delle caratteristiche neuropsichiatriche degli X fragili, fino ad arrivare a concludere con Curfs che gli X -Fra sono un gruppo " speciale " di R.M.

Pero' altri autori ( Cohen, Fish, Hashimoto) non accettano tale " specificita`" attribuendo, per esempio, i disturbi emotivi non all`effetto diretto del gene ma ad una risposta affettiva agli svantaggi neurocognitivi indotti dal gene. Per tale motivo Fish sottolinea che non bisogna considerare i disturbi degli X - fra come associati al ritardo mentale ma come concorrenti o coincidenti. D`altra parte attualmente non appare giustificato ipotizzare che nei fra-X si verifichi una condizione diversa dal normale cioe` che il quadro psichico e` sempre soggetto ad una evoluzione che dipende da complesse interazioni tra i fattori genetici ed ambientali ( Condini )

In base a quanto osservato non appare possibile ancora azzardare alcun profilo psichico o neurologico nei Fra- X

Al contrario, qualche indicazione e` possibile darla in merito agli INDICI DI SOSPETTO che possono

orientare( insieme ad altri segni, come facies) verso un approfondimento genetico piu' mirato e specifico; ci riferiamo alle seguenti caratteristiche neuropsichiche:

• Lieve impaccio motorio
• iperattivita`
• ritardo mentale, specie se familiare o con familiarita` per disturbi dell`apprendimento
• linguaggio povero, rapido, ridondante
• evitamento dello sguardo, con tipico pattern di saluto
• inibizione relazionale
• discreto adattamento sociale

Anche se, quindi, non si puo' aggingere ad una tipizzazione delle caratteristiche neuropsichiatriche degli X Fragili, e` possibile pero' affermare- questa volta senza ombra di dubbio che per i soggetti affetti dalla sindrome sono necessari:

Terapie abilitative

Apprendimenti precoci

Psicoterapia di sostegno al nucleo familiare

Maggiore coinvolgimento ambientale

Aumento delle aspettative sociali