Allo stadio attuale delle conoscenze, la patogenesi della smoker’s face sembra multifattoriale, riconducibile, essenzialmente, alle seguenti cause:
attività citolesiva, azione mutagena, stress ossidativo: i circa quattromila componenti tossici del fumo di sigaretta (22) sono dotati di attività in vario modo nocive per le cellule ed i tessuti. Le alterazioni morfologiche possono derivare da un’inadeguata funzionalità cellulare, conseguente ai difetti multipli del genoma che le tecniche di biologia molecolare evidenziano nei fibroblasti e nei cheratinociti dei fumatori, anche se  apparentemente normali. Il potere mutageno e cancerogeno dei catrami è noto da decenni, ma, attualmente, molto risalto viene dato agli effetti oncogeni delle innumerevoli specie radicaliche (23,24)  presenti nel fumo, tra le quali l’ossido d’azoto (25). Si calcola che, ad ogni boccata, vengano inalati centinaia di milioni di radicali liberi. In modo simile ad altri agenti di stress, il fumo si è dimostrato in grado di esercitare i suoi effetti biologici anche mediante l’innesco di vie intracellulari di trasmissione del segnale, come  quella mediata dal fattore NF-kB (26). Il sebo prelevato da superfici di cute umana esposte al fumo di tabacco rivela un incremento del contenuto in idroperossidi e in derivati della lipoperossidazione dello squalene. Segni di stress ossidativo di riscontrano in colture cellulari esposte al fumo. Entrambe le manifestazioni di riducono di intensità mediante il pre-trattamento con antiossidanti (27).
ipossia tessutale: svariate osservazioni confermano la severa compromissione della microcircolazione cutanea dovuta al fumo(28). Valutazioni di flussimetria laser-doppler mostrano che l’inalazione di una sola sigaretta riduce, transitoriamente, di circa un terzo l’irrorazione superficiale (29). Il fenomeno è dovuto allo stimolo, sul sistema nervoso simpatico, esercitato dalla nicotina (30) ed è più pronunciato e duraturo nei fumatori abituali, i quali, in tal modo, dimostrano che anche i meccanismi di recupero vengono compromessi. Nel topo e nel criceto, la sopravvivenza di lembi cutanei peduncolati si riduce, se all’animale viene fatto respirare fumo di tabacco (31). Oltre alla vasocostrizione, fattori che condizionano l’ipossia dei tessuti sono la quota di emoglobina “bloccata” dal monossido di carbonio e la ridotta ventilazione alveolare, conseguente alle broncopneumopatie croniche del fumatore. 
disidratazione epidermica: la xerosi e l’irritabilità dell’epidermide vanno, probabilmente, ascritte alle alterazioni ossidative che coinvolgono anche i lipidi intercorneocitari, nei quali può realizzarsi la stessa carenza di acidi grassi poli-insaturi riscontrabile a livello sistemico (32). Un ulteriore fattore può essere costituito da un’alterata cinetica cheratinocitaria, provocata, tra l’altro, dalla riduzione dell’attività locale dei retinoidi, inattivati dal  benzopirene.
degrado della matrice connettivale: per la smoker’s face, come per il photoaging, le più recenti teorie patogenetiche tendono a mettere in risalto il ruolo assunto dalla diretta compromissione della matrice dermica. Tra i meccanismi ipotizzabili vi sono:
- l’incremento del cross-link del collagene, dovuto all’acetaldeide, che si libera dalla combustione del tabacco;  
- la ridotta sintesi del collagene, attribuita agli effetti della nicotina (33); 
- la denaturazione ossidativa dell’elastina da parte dell’ossido nitrico. Prove in vitro hanno dimostrato che il tessuto elastico (ad esempio, quello della parete aortica) subisce gravi alterazioni, in seguito al legame non enzimatico dei nitrati sui residui di tirosina (34), conseguente all’azione dell’ossido nitrico e del  suo derivato, perossinitrito, sostanze fortemente ossidanti (RNS, specie reattive dell’azoto). Il dato può fornire una spiegazione patogenetica dell’associazione tra le lesioni aneurismatiche dei grandi vasi, l’enfisema polmonare ed il degrado cutaneo (35).  Un ruolo altrettanto importante può essere attribuito all’esaltata azione delle elastasi dei neutrofili, ampiamente dimostrata nell’evoluzione dell’enfisema centrolobulare (36). Osservazioni su cute psoriasica hanno evidenziato una particolare attivazione funzionale dei polimorfonucleati neutrofili nei tabagisti (37). E’ stato, altresì, accertato che il fumo induce liberazione di IL-8, fattore chemiotattico specifico per questa categoria di leucociti (38), la cui diapedesi tessutale  può essere causa di una progressiva distruzione della matrice;
- la scoperta più recente ed interessante è, però, quella relativa alla capacità, manifestata da estratti solubili di fumo di tabacco, di indurre, in colture di fibroblasti, un aumento del rilascio di Metalloproteinasi. Le Metallo-Proteinasi della Matrice (MMP) sono una famiglia di endopeptidasi zinco-dipendenti, capaci, nel loro insieme, di degradare praticamente tutti i componenti della sostanza intercellulare del connettivo e della membrana basale (39,40). A partire dall’inizio degli anni 90, numerose ricerche hanno evidenziato come, nella cute, le MMP partecipino allo sviluppo delle alterazioni tipiche dell’invecchiamento fotoindotto(41,42,43,44,45).
Ricercatori dell’università giapponese di Nagoya (46) hanno sciolto in soluzione i componenti del fumo, facendo gorgogliare, in un tampone salino, i gas liberati dalla combustione del tabacco. Addizionando tale preparato al terreno di coltura (25 ml/ml), hanno riscontrato un aumento, pari al 110%, nell’espressione del mRNA relativo alla MMP-1 (collagenasi) ed alla MMP-3 (stromelisina). Test immunoenzimatici hanno confermato la sintesi di tali proteine. I risultati sono apparsi sovrapponibili a quelli prodotti da irraggiamento delle cellule con UVA (30 J/cm2) e la somiglianza tra le due  risposte  è resa ancora maggiore dal fatto che entrambe sono inibite dall’impiego di antiossidanti.
Come nel caso degli UV, anche gli estratti di tabacco potrebbero, quindi, avviare una catena di trasmissione del segnale che inizia con fenomeni di tipo ossidativo.
Similmente all’irraggiamento attinico, gli estratti di fumo realizzano, contemporaneamente, una riduzione della sintesi di collagene, testimoniata, dai ricercatori giapponesi, sia mediante determinazione, con metodo western-blot, del procollagene tipo I e III nel sopranatante, sia attraverso la misura dell’incorporazione di prolina triziata nella matrice extracellulare.
L’ipotesi di un ruolo delle MMP nella patogenesi della smoker’s face ha ricevuto ulteriori conferme. L’impiego di metodiche PCR ha consentito di accertare che l’espressione del mRNA della MMP-1 nel derma delle regioni non fotoesposte è maggiore nei fumatori(47,48) .
Il fumo, in conclusione, potrebbe esercitare i suoi devastanti effetti sulla cute, inducendo  un totale squilibrio nell’organizzazione della matrice dermica, posta in essere, da un lato attraverso le MMP, che sono in grado di idrolizzare tutte le componenti polipeptidiche, dall’altro, mediante un’alterata sintesi da parte dei fibroblasti.

22- Bartsh H, Malaveille C, Friesen M, Kadlubar FF, Vineis P – Black (air-cured) and blond (flue-cured) tobacco cancer risk. Molecular dosimetry studies implicate aromatic amines as bladder carcinogens – Eur J Cancer 1993; 29A: 1199-1207
23- Kodama M, Kaneko M, Aida M, Inoue F, Nakayama T, Akimoto H - Free radical chemistry of cigarette smoke and its implication in human cancer.- Anticancer Res 1997 Jan-Feb;17(1A):433-7
24- Pryor WA - Cigarette smoke radicals and the role of free radicals in chemical carcinogenicity.- Environ Health Perspect 1997 Jun;105 Suppl 4:875-82 
25- Yoshie Y, Ohshima H -Synergistic induction of DNA strand breakage by cigarette tar and nitric oxide.- Carcinogenesis 1997 Jul;18(7):1359-63 
26- Leonard SS, Wang S, Shi X, Jordan BS, Castranova V, Dubick MA - Wood smoke particles generate free radicals and cause lipid peroxidation, DNA damage, NFkappaB activation and TNF-alpha release in macrophages. - Toxicology 2000 Sep 7;150(1-3):147-57 
27-  Egawa m, Kohno Y, Kumano Y – Oxidative effects of cigarette smoke on the human skin – Intern J Cosmetic Sci 1999;21:83-89
28- Jensen JA, Goodson WH, Hopf HW, Hunt TK - Cigarette smoking decreases tissue oxygen. - Arch Surg 1991 Sep;126(9):1131-4 
29- Monfrecola G, Riccio G, Savarese C, Posteraro G, Procaccini EM - The acute effect of smoking on cutaneous microcirculation blood flow in habitual smokers and nonsmokers. - Dermatology 1998;197(2):115-8
30- Bourlaud I, Underner M, Perault MC, Patte F -  Pharmacology of nicotine - Rev Mal Respir 1992;9(4):367-74 
31- Davies BW, Lewis RD, Pennington G - The impact of vasodilators on random-pattern skin flap survival in the rat following mainstream smoke exposure. - Ann Plast Surg 1998 Jun;40(6):630-6
32- Mahfouz MM, Hulea SA, Kummerow FA - Cigarette smoke increases cholesterol oxidation and lipid peroxidation of human low-density lipoprotein and decreases its binding to the hepatic receptor in vitro.- J Environ Pathol Toxicol Oncol 1995;14(3-4):181-92
33- Rickert WS, Forbes WF - Changes in collagen with age. II. Modification of collagen structure by exposure to the gaseous phase of tobacco smoke. - Exp Gerontol 1972 Apr;7(2):99-109 
34- Paik DC, Ramey WG, Dillon J, Tilson MD - The nitrite/elastin reaction: implications for in vivo degenerative effects. - Connect Tissue Res 1997;36(3):241-51
35- Lange P, Schnohr P - The relationship between facial wrinkling and airflow obstruction. - Int J Dermatol 1994 Feb;33(2):123-6 
36-BaurX, Bencze K-Study of familial alpha-1-proteinase inhibitor deficiency including a rare proteinase inhibitor phenotype (IZ). I. Alpha-1-phenotyping and clinical investigations.-Respiration 1987;51(3):188-95
37- Sonnex TS, Carrington P, Norris P, Greaves MW- Polymorphonuclear leukocyte random migration and chemotaxis in psoriatic and healthy adult smokers and non-smokers.- Br J Dermatol 1988 Nov;119(5):653-9 
38- Nishikawa M, Kakemizu N, Ito T, Kudo M, Kaneko T, Suzuki M, Udaka N, Ikeda H, Okubo T - Superoxide mediates cigarette smoke-induced infiltration of neutrophils into the airways through nuclear factor-kappaB activation and IL-8 mRNA expression in guinea pigs in vivo. - Am J Respir Cell Mol Biol 1999 Feb;20(2):189-98
39- Terranova F - Fisiopatologia delle proteasi nella cute risvolti in campo dermo-cosmetologico (Cosmesi Dermatologica 2000 70:8-15) 
40- Kahari VM, Saarialho-Kere U - Matrix metalloproteinases in skin. - Exp Dermatol 1997 Oct;6(5):199-213  
41- Scharffetter  K,  Wlaschek  M,  Hogg  A,  Bolsen  K,  Schotharst  A,  Gaerz  G,  Krieg  I,  Plewig  G - UVA irradiation induces collagenase in human dermal fibroblasts in vitro and in vivo -  Arch Dermatol Res 1991:283:506-511
42- Petersen  M J,  Hansen  C,  Craig  S - Ultraviolet A irradiation stimulates callagenase production in cultured human fibroblasts -  J Invest Dermatol  1992;99:440-444
43- Koivukangas  V,  Kalliaìnen  M,  Autia- Harmainen  H,  Oikarinen A - UV irradiation induces the expression of gelatinases in human skin in vivo - Acta Derm Venereol  1994; 74:279-282
44- Herrmann  G,  Wlaschek  M,  Bolsen  K,  Prenzel  K,  Goerz  G,  Scharffetter- Kochanek  K - Pathogenic implication of matrix metalloproteinases (MMPs) and their counteracting inhibitor TIMP1 in the cutaneous photodamage of human porphyria cutanea tarda (PCI) -  J Invest Dermatol  1996;107  :398 - 403
45- Brenneisen  P,  Wenk  J,  Klotz  LO,  Wlaschek  M,  Briviba  K,  Krieg  I,  Sies  H,  Scharffetter- Kochanek  K - Central role of ferrous/ferric iron in the ultraviolet B irradiation-mediated signaling pathway leading to increased interstitial collagenase (matrix-degrading metalloprotease (MMP)1) and stromelysin1 (MMP3) mRNA levels in cultured human dermal fibroblasts- J Biol Chem  1998;273:  5279- 5287
46- Yin L, Morita A, Tsuji T - Alterations of extracellular matrix induced by tobacco smoke extract. - Arch Dermatol Res 2000 Apr;292(4):188-94  
47- Lahmann C, Bergemann J, Harrison G, Young AR – Matrix metalloproteinase-1 and skin ageing in smokers – Lancet 2001;(Mar 24);357(9260):935-936
48- Lahmann C, Young AR, Wittern KP, Bergemann J - Induction of mRNA for matrix metalloproteinase 1 and tissue inhibitor of metalloproteinases 1 in human skin in vivo by solar simulated radiation - Photochem Photobiol 2001 Jun;73(6):657-663