La sindrome di Turner
Nel 1956 due ricercatori di nome
rispettivamente Tjio e Levan dimostrarono che nella specie umana i cromosomi
sono esattamente 46, suddivisi in 23 coppie, di cui 22 paia sono definiti
autosomi ed un paio vengono definiti eterocromosomi cioè i
cromosomi sessuali XX o XY.
Attualmente le anomalie cromosomiche sono tra le cause meglio definite di
malattie congenite.
Fin dal 1922 un medico tedesco di nome
Rossle notò un'associazione tra bassa statura e carente sviluppo ovarico.
La sindrome di Turner, anche detta disgenesia gonadica, prende però il
nome da un medico endocrinologo statunitense, Henry Hubert Turner che descrisse
questa malattia in maniera più accurata, nel 1938.
La sindrome è caratterizzata da amenorrea primaria cioè mancanza della prima
mestruazione, infantilismo sessuale, bassa statura, anomalie congenite multiple
ed ovaie "a striscia", in individui con fenotipo (aspetto) femminile, portatori
di un solo cromosoma X (monosomia X).
La frequenza complessiva delle anomalie
cromosomiche alla nascita è di circa 6 neonati affetti ogni mille nati vivi.
Le anomalie dei cromosomi sessuali riguardano circa un terzo di tutti i
neonati affetti e cioè circa 2 su mille.
La maggior parte dei feti affetti da disgenesia gonadica non raggiunge un'epoca
di vitalità: la sindrome di Turner è infatti la più comune anomalia cromosomica
identificata nel materiale abortivo spontaneo.
E' stato calcolato che il cariotipo 45, X caratteristico di questa malattia è
presente in circa 8 su mille zigoti. Per tale motivo la sindrome di
Turner rappresenta, probabilmente, la più comune anomalia cromosomica umana
.
La prevalenza della malattia - alla nascita - è di 1 nuovo caso ogni 5.000
neonati complessivamente, ovvero 1 nuovo caso ogni 2.500 nati di sesso
femminile.
1.
La mancanza di un
cromosoma X: circa il 50 %
dei pazienti possiede un cariotipo con un solo cromosoma X, cioè uno dei due
cromosomi sessuali X è completamente assente in tutte le cellule dell'individuo
a causa, prevalentemente, di una non-disgiunzione del gamete paterno.
Questa è la forma tipica della sindrome di Turner. In questi casi non è
rilevante l'età materna avanzata.
La formula cromosomica è: 45, X.
2.
Il mosaicismo:
circa il 25 % dei casi presenta un
mosaicismo per il cromosoma X senza anomalie strutturali. Questi soggetti
presentano sintomi più sfumati rispetto agli altri.
La formula cromosomica è: 46, XX / 45, X.
3.
Il cromosoma X anomalo:
il rimanente 25 % possiede
due cromosomi X ma uno è strutturalmente anomalo, con o senza mosaicismo.
Le due anomalie strutturali del cromosoma X più frequentemente riscontrate in
questo gruppo di pazienti sono la delezione di una parte della X e la
presenza di un isocromosoma nel braccio lungo della X.
La variante 45, X può derivare sia dalla
perdita, nel genitore, del cromosoma durante la gametogenesi, sia da un errore
mitotico durante una delle suddivisioni precoci che avvengono nello zigote
fecondato.
La bassa statura e altri tratti somatici sono conseguenti alla perdita di
materiale genetico dal braccio corto del cromosoma X.
Una delezione a livello del braccio corto o del braccio lungo del cromosoma X dà
luogo alla comparsa delle gonadi "a striscia" (streak gonads). Nei soggetti con
mosaicismo o con alterazioni strutturali del cromosoma X, i fenotipi sono
solitamente intermedi tra quello della variante 45,X e quello normale.
In alcune pazienti con ipertrofia del clitoride, oltre al cromosoma X, è stato
rilevato un frammento di un cromosoma non perfettamente identificabile ma,
probabilmente, originato da un cromosoma Y anomalo. E' certamente importante
segnalare che nelle gonadi "a striscia" di queste pazienti si può sviluppare una
neoplasia maligna.
Talvolta la trasmissione familiare della disgenesia gonadica può essere anche la
conseguenza di una traslocazione bilanciata tra il cromosoma X e un cromosoma
autosomico.
La sindrome di Turner deve essere considerata una entità distinta dalla:
a. disgenesia gonadica mista , nella quale sono presenti un testicolo monolaterale e una gonade "a striscia" controlaterale;
b. disgenesia gonadica pura , nella quale gonadi "a striscia" bilaterali si associano ad un normale cariotipo 46, XX o 46, XY a statura regolare e ad amenorrea primaria;
c. sindrome di Noonan , una malattia genetica, autosomica dominante che può interessare entrambi i sessi, caratterizzata da pterigio del collo, bassa statura, cardiopatia congenita, cubito valgo e altri difetti congeniti, nonostante la presenza di un cariotipo e di gonadi normali.
I genitali esterni sono indubbiamente femminili, ma rimangono immaturi e non vi è uno sviluppo mammario completo, se non dopo terapia con estrogeni.
I genitali interni sono
costituiti da tube di Falloppio e utero con caratteri infantili e da gonadi "a
striscia" bilaterali.
Le cellule germinali primordiali compaiono transitoriamente durante
l'embriogenesi, per poi scomparire in seguito ad un'atresia precoce. Dopo l'età
in cui dovrebbe avvenire la pubertà nelle gonadi non sono più riconoscibili né
follicoli oofori né cellule uovo ma rimane solamente del tessuto fibroso,
indistinguibile da quello dello stroma ovarico normale.
Le alterazioni somatiche
associate alla sindrome di Turner sono diverse ed interessano principalmente lo
scheletro ed il connettivo.
Gli aspetti principali che permettono di sospettare la malattia sono i seguenti:
il basso peso corporeo alla nascita (in media 2.900 g), il linfedema delle
estremità (80 %), lo pterigio del collo (45 %), l'attaccatura bassa dei capelli
(80 %), le pliche cutanee sulla parte posteriore del collo (50 %) ed il torace a
scudo con i capezzoli ampiamente distanziati (80 %), cubito valgo (70 %).
Inoltre, la facies è caratterizzata da micrognazia (70 %), epicanto (plica
palpebro-nasale), orecchie sporgenti ad inserzione bassa (80 %).
In circa il 50 % delle pazienti è presente brevità del quarto metacarpo, mentre
il 10-20 % è affetto da coartazione aortica.
Nell'adulto la statura supera raramente i 150 cm (media 141 cm).
Altre alterazioni spesso associate comprendono: malformazioni renali, nevi
pigmentati, ipoplasia ungueale, tendenza alla formazione di cheloidi, ipoacusia
percettiva, ipertensione essenziale, malattie autoimmuni. Nel 20% circa dei
soggetti si può associare ipotiroidismo.
La sindrome di Turner può essere definita con certezza solo dall'analisi citogenetica e cioè attraverso lo studio dei cromosomi.
1.
In epoca prenatale
La diagnosi può essere effettuata attraverso:
a.
villocentesi
Nel I trimestre di gravidanza la diagnosi si effettua su colture di cellule
derivate dai villi coriali.
b.
amniocentesi
Nel II trimestre la coltura avviene su cellule provenienti dal liquido amniotico
(amniociti).
2.
In epoca postnatale
Dopo la nascita la diagnosi si effettua su coltura di linfociti del sangue
periferico.
La diagnosi può essere formulata alla nascita, qualora siano già evidenti le
anomalie caratteristiche o, più frequentemente, alla pubertà quando, oltre a
queste anomalie, si riscontra amenorrea primaria (mancanza della prima
mestruazione) ed insufficiente sviluppo sessuale.
Nel periodo in cui dovrebbe verificarsi la pubertà compaiono infatti scarsi peli
pubici e ascellari, le mammelle restano infantili e, come già detto, non compare
il menarca (la prima mestruazione).
La disgenesia gonadica può spiegare circa un terzo delle amenorree primarie,
costituendone la causa più frequente.
Lo studio
del cariotipo è necessario per formulare la diagnosi di certezza e per
identificare i soggetti con frammenti di cromosoma Y e quindi con elevato
rischio di tumori maligni delle gonadi.
Per quanto riguarda i dosaggi ormonali i livelli sierici di FSH (ormone
follicolo-stimolante) sono elevati durante la prima infanzia, rientrano nella
normalità durante la seconda infanzia ed, intorno ai 9-10 anni salgono ai
livelli normalmente presenti nei soggetti sottoposti ad asportazione chirurgica
delle gonadi.
Anche l'LH (ormone luteinizzante) sierico raggiunge valori elevati mentre l'estradiolo
ed il progesterone plasmatici rimangono bassi (estradiolo inferiore a 40 pmol/l
ovvero 10 pg/ml). Questa situazione viene definita ipogonadismo
ipergonadotropo .
Circa il 2 % dei soggetti 45, X e circa il 12 % di quelli con mosaicismo
possiede un numero di follicoli residui sufficiente per permettere la comparsa
delle mestruazioni. Sono stati riportati - anche se piuttosto raramente - casi
di gravidanza in donne con forme di malattia di modesta entità, tuttavia il
periodo riproduttivo in queste pazienti è breve.
1.
La terapia medica:
si dovrebbe istituire una
terapia sostitutiva con estrogeni fin dal periodo pre-puberale, allo scopo
di indurre lo sviluppo delle mammelle, delle grandi e piccole labbra, della
vagina, dell'utero e delle tube di Falloppio. Nel primo anno di trattamento con
estradiolo l'accrescimento e la maturazione ossea raddoppiano, tuttavia i
pazienti non raggiungono quasi mai un'altezza soddisfacente. Successivamente
viene effettuata - di norma - una terapia con estrogeni e progestinici in
associazione.
Può essere effettuata anche una terapia combinata con oxandrolone ed ormone
della crescita (GH) anche se non è stato ancora stabilito con certezza se questa
terapia abbia un effetto definitivo sull'altezza finale.
2. La terapia chirurgica: dal momento che nei soggetti 45, X i tumori gonadici sono rari mentre sono frequenti nei soggetti con mosaicismo comprendente il cromosoma Y, ogni volta che una paziente dimostra virilizzazione oppure presenta una linea cellulare comprendente il cromosoma Y è consigliabile ricorrere all'asportazione chirurgica delle gonadi.