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Gruppo di lavoro
"ENDOCRINOPATIE NEL PAZIENTE TALASSEMICO"
Coordinatori scientifici:
G. Fiorelli (Milano): Tel. segr. 02-55033752, Fax. 02-55180241, email medintef@unimi.it;
C. Vullo (Ferrara): Tel. 0532-209501, email vullo_rino@iol.it
Responsabili del coordinamento: A. Di Todaro (0337-350003), A. Iacono (0337-678487)
Al Sommario |
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Linee Guida per la diagnosi ed il trattamento delle complicanze endocrine nel paziente talassemico
1. Introduzione
2. Influenza della ß-talassemia sull’accrescimento
5. Alterazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi
1. INTRODUZIONE La terapia trasfusionale ad alti regimi ha modificato sostanzialmente il quadro clinico della ß-talassemia major. Infatti il mantenimento di alti valori di emoglobina determina la soppressione della anemia e, quindi, di tutte le condizioni ad essa connesse, cioè l’aumentata attività eritroblastica, le lesioni ossee, la presenza di emazie con precipitati di a -catene (e quindi l’ipersplenismo) e l’aumentato assorbimento intestinale di ferro. Con il passare del tempo, tuttavia, viene a stabilirsi, soprattutto nei pazienti non adeguatamente chelati o con scarsa compliance alla terapia, uno stato di emosiderosi, responsabile della comparsa di numerose complicanze a carico di vari organi e parenchimi. Queste linee guida sono state preparate allo scopo di fornire al lettore un approccio diagnostico e terapeutico alle patologie endocrine del paziente talassemico. E’ opportuno ricordare che la complessità delle patologie endocrine e la frequente associazione con altre complicanze, non endocrine, richiede molto spesso la necessità di una valutazione multidisciplinare con l’ematologo, endocrinologo ed esperto di fisiopatologia della riproduzione.
2. INFLUENZA DELLA BETA-TALASSEMIA SULL’ACCRESCIMENTO La crescita staturo-ponderale è generalmente normale fino ai 9 anni di età. In seguito, molto spesso, si manifesta, in entrambi i sessi, una decanalizzazione della velocità di crescita staturale/anno che porta ad una statura finale più bassa rispetto al target genetico. Una statura inferiore al 3° centile è presente nel 30% dei pazienti talassemici che hanno raggiunto l’età adolescenziale. Le cause di tutto ciò non sono state del tutto chiarite, ma vari meccanismi eziopatogenici sono stati considerati:
Valutazione diagnostica nei soggetti talassemici con bassa statura (< 3° centile) e/o ridotta velocità di crescita staturale/anno (< 10° centile per età ossea):
Trattamento Il primo intervento terapeutico di fronte ad un paziente talassemico con scarso accrescimento dovrà riguardare l’ottimizzazione della terapia ferrochelante. Nel caso di segni di sovraccarico marziale, si interverrà soprattutto sulla compliance alla terapia prescritta, mentre nel caso si sospetti una condizione di tossicità da desferrioxamina bisognerà ridurre le dosi del farmaco o dovrà essere prescritta una terapia con deferiprone. Terapie sostitutive ormonali sono invece indicate qualora un’alterazione endocrina sia alla base dello scarso accrescimento del paziente talassemico. In caso di deficit di GH (picchi < 10 ng/ml dopo almeno 2 tests di stimolo), si può eseguire terapia sostitutiva con rhGH, per via sottocutanea, ogni sera per 6 giorni alla settimana. La dose raccomandata è di 0.6-0.8 IU/kg per settimana, nei soggetti prepuberi, e di 0.9 IU/kg per settimana nei pazienti puberi. Si parla di responders alla terapia con rhGH se la velocità di crescita staturale/anno è > 4 cm rispetto all’anno precedente; di partial responders quando la velocità di crescita staturale/anno e superiore di 2-4 cm rispetto al precedente anno; se inferiore ai 2 cm/anno i soggetti vengono considerati non-responers. In questi casi la terapia con rhGH dovrà essere sospesa. Durante la terapia vanno monitorati, come in tutti i casi di terapia con rhGH, una serie di parametri clinici, auxologici e di laboratorio, in particolare la maturazione ossea e il metabolismo glucidico.
IPOTIROIDISMO Questa complicanza è comune soprattutto nei pazienti anemici e/o poco chelati, mentre è rara in pazienti ben trattati. Di solito si presenta dopo i 10 anni di età ed è più frequente nelle femmine (rapporto tra i due sessi 1,4 : 1). La prevalenza dell’ipotiroidismo primario è del 6%. In un terzo dei casi la compromissione della funzionalità tiroidea è di lieve entità. L’ipotiroidismo secondario (causato da insufficiente secrezione di TSH) è molto raro. Il dosaggio della tiroxina libera (FT4) e del TSH, di base e dopo stimolo con TRH, premette di identificare, in accordo con i criteri di Evèred et al., tre gradi di disfunzione tiroidea: preclinico, lieve, conclamato.
Clinicamente la tiroide non è palpabile. Nell’ipotiroidismo preclinico o lieve la sintomatologia è solitamente assente, mentre in caso di ipotiroidismo conclamato si osserva l’intero spettro sintomatologico: ritardo di crescita, diminuita attività fisica, pelle secca ed in alcuni casi insufficienza cardiaca ed effusione pericardiaca. Classicamente, nei pazienti talassemici con ipotiroidismo primario, gli anticorpi antitireoglubulina ed antimicrosomiali sono assenti, mentre il valore sierico di tireoglubulina è aumentato, probabilmente in seguito all’alterazione strutturale della ghiandola secondaria all’emosiderosi. L’ecografia tiroidea mostra un segnale omogeneo con assottigliamento della capsula. Il trattamento dipende dall’entità della disfunzione tiroidea. Nei pazienti con quadro severo è indicata una terapia sostitutiva con L-tiroxina a dosi crescenti, iniziando con 25 m g/die, somministrati per os al mattino prima di colazione a dose unica, per 2-3 settimane ed aumentando gradualmente la dose fino a raggiungere i 100 m g/m2. L’obiettivo della terapia sostitutiva con L-tiroxina è di ripristinare una situazione di eutiroidismo clinico, con concentrazioni sieriche di FT4 e di TSH nella norma.In presenza di ipotiroidismo preclinico o lieve, la decisione di intraprendere o meno il trattamento è da valutare caso per caso ed è in rapporto al livello di TSH, ferritinemia, velocità di crescita staturale ed età ossea. Nei pazienti con emosiderosi importante o insufficiente compliance alla terapia chelante una intensificazione del trattamento chelante può portare alla normalizzazione della funzionalità tiroidea nel 30-40% dei casi.
4. IPOPARATIROIDISMO L’ipocalcemia secondaria ad ipoparatiroidismo è una complicanza che compare tardivamente (in genere dopo i 16 anni di età) ed interessa il 3,6% dei pazienti talassemici che hanno iniziato tardivamente una terapia chelante. Si pensa che l’ipoparatiroidismo sia legato al deposito di ferro nelle ghiandole paratiroidee; alla soppressione della secrezione ormonale indotta dall’aumentato riassorbimento osseo conseguente all’espansione midollare. La maggior parte dei pazienti ha un quadro clinico lieve, caratterizzato da parestesie; nei casi più gravi possono essere presenti tetania, convulsioni, insufficienza cardiaca secondaria all’ipocalcemia. I dati di laboratorio evidenziano: ipocalcemia, iperfosforemia, livelli di paratormone (PTH) bassi o inappropriamente normali per i valori di calcemia, bassi livelli di 1-25 diidrossicolecalciferolo, calciuria e fosfaturia ridotte. La terapia prevede una supplementazione di vitamina D, o uno dei suoi metaboliti, a dosi variabili fino ad ottenere la normalizzazione della calcemia. Il Calcitriolo viene usato alle dosi di 0.25-1 m g due volte al giorno. E’ necessario un monitoraggio accurato della calcemia per evitare la comparsa di ipercalcemia (complicanza non infrequente in corso di terapia con vitamina D).
5. ALTERAZIONI DELL’ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-GONADI Ipogonadismo Recentemente il gruppo di Studio della Società Italiana di Endocrinologia e Diabetologia Pediatrica (SIEDP) per le Complicanze Endocrine nelle malattie croniche ha condotto uno studio multicentrico allo scopo di valutare la prevalenza delle endocrinopatie in 1861 pazienti talassemici seguiti in 25 reparti di pediatria ed ematologia. Dall’indagine è emerso che il 47% delle ragazze, di età superiore ai 15 anni, presentava un ipogonadismo, il 23% una amenorrea secondaria, il 14% una irregolarità del flusso mestruale e il 13% un arresto della maturazione puberale. L’incidenza dell’ipogonadismo nei maschi risultava pari al 51%; nell’1,6% dei pazienti l’ipogonadismo è comparso dopo il raggiungimento di una completa maturazione puberale. Queste patologie sono risultate più frequenti nei pazienti con livelli di ferritina elevati. E’ stato, tuttavia, osservato che l’adenoipofisi è particolarmente sensibile all’azione dei radicali liberi, prodotta dai processi ossidativi con perossidazione lipidica delle membrane lipidiche e conseguente necrosi cellulare e, pertanto, pazienti con depositi di ferro non elevati possono andare incontro (nel 30% dei casi) ad una alterazione dell’asse ipotalamo-ipofisi.
Pazienti da studiare
con assenza di sviluppo puberale od arresto della maturazione puberale
Diagnostica
In caso di ipogonadismo la risposta delle gonadotropine (LH e GSH) al test di stimolo con GnRH è scarsa, così come sono bassi i livelli basali di steroidi sessuali (testosterone e estradiolo). Dopo hCG (maschi ed hMG (femmine) l’incremento del testosterone e del 17 ß estradiolo è normale o lievemente ridotto.
Trattamento Nei soggetti talassemici con ritardo puberale si può indurre lo sviluppo puberale e migliorare la velocità di crescita con la somministrazione di steroidi sessuali. Questa terapia è indicata qualora i pazienti abbiano raggiunto un’età ossea di almeno 10-11 anni per le femmine, e 1-12 per i maschi. Nei maschi, viene usato il testosterone-depot per via intramuscolare alla dosi di 25-50 mg in una somministrazione mensile per 4-6 mesi; nelle femmine, si somministra etinilestradiolo alla dose giornaliera di 2.5-5 m g per 4-6 mesi. Durante il trattamento si deve richiedere, ogni 3 mesi, un dosaggio sierico dell’FSH, LH e degli steroidi sessuali. Se non si evidenzia una attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, è indicata una terapia ormonale sostitutiva continuativa.Nei maschi viene utilizzato il testosterone-depot per via i.m. alla dose di 50-100 mg per 2 volte al mese o il testosterone per via transdermica, non scrotale. Nelle femmine potrà essere utilizzata una pillola estroprogestinica a basso dosaggio o l’estrogeno per via transdermica associato ad un progestinico per via orale. Nelle ragazze, con amenorrea secondaria o primaria, è possibile ottenere il mantenimento o la comparsa dei caratteri sessuali secondari e delle mestruazioni con una terapia sostitutiva estroprogestinica. La spermatogenesi può essere indotta con le gonadotropine. Inizialmente, dovrà essere prescritto l’hGC alla dose di 1000-2000 UI per via i.m. o subcutanea per 2 volte alla settimana. Quando il valore della testosteronemia raggiunge il range dell’adulto (300-900 ng/dl) è necessario associare l’hMG per via i.m. o sottocutanea, 2-3 volte alla settimana. Lo spermiogramma dovrà essere richiesto, inizialmente, dopo 6 mesi di terapia e successivamente dovrà essere ripetuto ogni 3 mesi. Nei pazienti che hanno raggiunto una adeguata spermatogenesi è consigliabile conservare il seme in una banca dello sperma.
6. OMEOSTASI GLUCIDICA L’intolleranza glucidica ed il diabete mellito sono complicanze frequenti nei pazienti con talassemia. La loro incidenza varia del 5% al 15% senza evidenti differenze tra i due sessi; il diabete esordisce di solito dopo i 10 anni di età. L’eziopatogenesi del diabete nel paziente talassemico è complessa ed eterogenea. Numerosi fattori (accumulo di ferro, epatopatie croniche, familiarità diabetica ed infezioni virali) possono avere un ruolo primario. In via del tutto ipotetica, si pensa che il difetto iniziale sia l’insulinoresistenza, simile a quella che si osserva nelle epatiti croniche. Questa condizione determinerebbe, in un primo tempo, un’alterata tolleranza glucidica e, successivamente, il diabete. Questo si manifesterebbe soltanto quando le cellule beta pancreatiche non sono più in grado di produrre sufficiente insulina a causa della emosideresi.
Valutazione diagnostica:
Dose: 1.75 gr/kg peso ideale Prelievi: 0,30, 60, 90 e 120 con dosaggio glicemia e insulina a tutti i tempi Dopo gli 11 anni di età 1 volta all’anno ogni 6 mesi in caso di alterata tolleranza glucidica
Interpretazione dei risultati
Nei pazienti con alterata tolleranza glucidica è consigliabile una riduzione dell’apporto dei carboidrati ed un controllo semestrale dei valori glicemici, a digiuno e dopo carico orale di glucosio. In alcuni pazienti con alterata tolleranza glucidica ed iperinsulinismo sono stati ottenuti risultati soddisfacenti con l’impiego di ipoglicemizzanti orali. Nei pazienti diabetici dovrà essere prescritta l’insulina. E’ opportuno ricordare che il diabete insulino-dipendente nella talassemia mostra alcune caratteristiche inusuali se confrontato con il diabete tipo 1, in particolare:
Il diabete è poco stabile dal punto di vista metabolico ed è controllabile, a volte, con dosi di insulina superiori a quelle normalmente utilizzate nei pazienti con diabete insulino-dipendente di tipo 1. Questo accade, soprattutto, nei pazienti con marcata emosiderosi. L’incidenza delle complicanze diabetiche, retinopatia e nefropatia, è minore rispetto ai pazienti affetti da diabete giovanile.
7. OSTEOPENIA/OSTEOPOROSI E’ una patologia molto frequente ad eziologia multifattoriale (anemia, emosiderosi, epatopatia cronica, secondaria a patologie endocrine).
Pazienti da studiare:
Valutazione:
Terapia: Non esistono protocolli codificati per il trattamento terapeutico. Dovranno essere considerati:
BIBLIOGRAFIA Cao A et al. Clinical experience of management of thalassaemia: the Sardinia experience. Sem Hematol 1996; 33: 66 Caruso Nicoletti M et al. Linee guida per il follow-up auxologico del paziente talassemico. Riv. Ital Pediatr (IJP) 1997; 23: 305 De Sanctis V et al. Talassemia e diabete. Diabete Età Evol. 1997; 2: 17 De Sanctis V et al. Multicentre study on prevalence of endocrine complications in thalassaemia major. Clin Endocrinol 1995; 45: 581 De Sanctis V et al. Hypoparathyroidism in ß thalassaemia major: clinical and laboratory observations in 24 patients. Acta Haematol 1992; 88: 105 Evered DC et al. Grades of hypothyroidism. BMJ 1973; 88:105 National Diabetes Data Group. Classification and diagnosis of diabetes mellitus and other catergories f glucose intolerance. Diabetes 1979; 28: 1039 Parfitt AM. The spectrum of hypoparathyrodism. J Clin Endocrinol Metab 1972; 34: 152 Sabato A et al. Primary hypothyroidism and the low T3 syndrome in thalassaemia major. Arch Dis Child 1983; 58: 120 Wonke B and De Sanctis V. Haemoglobinopaties in growth disorders. (Eds. CJH Kelmar, MO Savage, HF Stirling, P Saenger) Chapman & Hall Medical London 1998; pag. 471
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