Perchè è così difficile la scoperta di un farmaco?
Sommaria analisi di alcune importanti ricerche sulla SMA
a cura del dott. Mark Gurney

Perchè è così difficile la scoperta di un farmaco e perchè dovremmo essere in grado di svilupparne uno per la cura della SMA? Se avete letto i giornali del mese scorso, avrete visto le notizie di scarsità di farmaci per il trattamento di comuni malattie. Uno studio ha dimostrato che nonostante una spesa di 30 miliardi di dollari per la ricerca, lo scorso anno l’industria farmaceutica ha sviluppato soltanto 24 nuovi farmaci.

Perchè è così difficile la scoperta di un farmaco? Una ragione è che in molti casi ignoriamo le cause di comuni malattie. Attraverso il lavoro della dott.ssa Judith Melki, di molti altri scienziati suoi colleghi e delle famiglie che hanno preso parte alla ricerca, conosciamo la causa della SMA. Nei neonati o nei bambini affetti dalla SMA le due copie "buone" del gene della SMA sono perdute o danneggiate. Le cellule del nostro organismo hanno due copie di ogni cromosoma e due cromosomi legati al sesso (XX nelle donne e XY negli uomini) dunque nella SMA il gene responsabile della malattia è stato perduto in entrambe le copie del cromosoma 5. Tuttavia sullo stesso cromosoma vi è un’altra copia del gene della SMA che, sfortunatamente, contiene un errore o una mutazione. La mutazione causa una produzione di solo il 10% della proteina prodotta dal gene corretto della SMA. I due geni vicini sono chiamati SMN1 e SMN2. L'SMN1 è il gene corretto, quello mancante nei neonati e nei bambini con la SMA, il gene SMN2 è quello con l'errore o mutazione. Questo errore nel gene SMN2 può essere corretto? Se ciò fosse possibile esso potrebbe produrre abbastanza proteina SMN per curare la malattia. Vi sono segnali incoraggianti che inducono a pensare che questo possa essere ottenuto mediante un farmaco. Gli studi scientifici suggeriscono questa possibilità ma purtroppo i composti chimici efficaci su cellule malate coltivate in vitro sono troppo tossici per essere utilizzati per una terapia. Uno di questi è un farmaco usato per distruggere cellule tumorali, un altro è tossico per le cellule del fegato.
FSMA ha incaricato la società Aurora Biosciences di compiere uno screening ad ampio sprettro per la ricerca di composti chimici che possano correggere l'errore nel gene SMN2. Sono state effettuate due ricerche: la prima per individuare i composti che accrescono la produzione totale del gene SMN2 in termini di RNA messaggero, l'altra per individuare i prodotti chimici in grado di correggere l'errore nell'elaborazione dell’mRNA dal gene SMN2. Entrambi gli screening erano tecnicamente impegnativi e Aurora Biosciences era una delle poche società in grado di progettare e condurre con successo tali ricerche. Il primo screening ha dato risultati positivi: sono stati individuati un certo numero di composti chimici in grado di aumentare la produzione di proteina da parte del gene SMN2, la maggior parte non tossici per le cellule oggetto dei test, in alcuni casi anche chimicamente imparentati tra loro.

Ogni passo nel cammino verso l'individuazione di una cura per la SMA è stato in qualche modo scoraggiante. Una decennio fa sembrava quasi impossibile identificare il gene ma tuttavia questo è stato fatto. Cinque anni fa sembrava una sfida difficilissima capire la funzione del gene SMA, tuttavia oggi sono stati sviluppati dei modelli biologici impiegabili nella ricerca del farmaco e sono stati identificati i primi composti candidati a diventare farmaci. Come hanno avuto successo i numerosi scienziati che hanno lavorato sulla genetica e sulla biologia della SMA, così speriamo che avranno successo i chimici che ora lavorano alla progettazione ed alla sintesi del farmaco per curare la SMA.
Questo sforzo porterà a risultati positivi? Alla fine si, anche se ancora non sappiamo come. Nessuno prima d’ora ha mai creato un farmaco in grado di correggere un simile processo patologico. Tuttavia i progressi ottenuti fino ad ora sono stati notevoli. I composti chimici identificati dallo sforzo congiunto di Aurora Biosciences e FSMA sono il punto di partenza per la fase della ricerca chimica. Migliaia di varianti dei composti inizialmente individuati devono essere create, sintetizzate e testate. Dovremmo essere presto in grado di sapere se questo lavoro produrrà prodotti chimici di maggiore efficacia. Una sfida altrettanto importante sarà quella di provare che tali composti non sono tossici e non possiedono effetti collaterali indesiderati. In altre parole, una volta raggiunto l'obiettivo del potenziamento dell'efficacia del farmaco, un’altra altrettanto difficile sfida sarà quella della progettazione di un composto "sicuro". Fortunatamente le cavie SMA permetteranno di effettuare rapidamente test multipli sui farmaci candidati, prima di venire testati sui pazienti. Questo ci permetterà di identificare il migliore composto da impiegare nei trial clinici. La scoperta del farmaco è difficile ma questa è una sfida che può essere vinta, forse non al primo tentativo e certamente non a buon mercato, ma ci sono buone ragioni per essere ottimisti. C’è luce alla fine del tunnel per i pazienti SMA e le loro famiglie.