L'acido valproico incrementa i livelli di proteina SMN2: una potenziale terapia per la SMA
Brichta L (1,2), Hofmann Y (1), Hahnen E (3), Siebzehnrubl FA (3), Raschke H (1), Blumcke I (3), Eyupoglu IY (4), Wirth B (1,2)

(1) Istituto di Genetica Umana, Università di Bonn, Wilhelmstrasse 31, 53111 Bonn, Germania;
(2) Istituto di Genetica Umana, Università di Colonia, Kerpener Str. 34, 50931 Colonia, Germania;
(3) Istituto di Neuropatologia, Università di Erlangen-Nuremberg, Krankenhausstrasse 8-10, 91054 Erlangen, Germania;
(4) Dipartimento di Neurochirurgia, Università di Erlangen-Nuremberg, Schwabachanlage 6, 91054 Erlangen, Germania.

ABSTRACT

L'atrofia muscolare spinale (SMA) è una comune malattia neuromuscolare che causa il decesso in età infantile nella metà di tutti i pazienti. La delezione omozigote del gene SMN1 è la causa primaria della SMA, mentre la gravità della malattia è principalmente determinata dal numero di copie del gene SMN2. Una copia di SMN2 produce solo circa il 10% della proteina completa prodotta dal gene SMN1, visto che la maggioranza dei suoi trascritti ha uno splicing difettoso, dovuto ad una mutazione silente dell'exonic splicing enhancer nell'esone 7. Tuttavia lo splicing corretto può essere ripristinato con una iper espressione del fattore di splicing Htra2-beta1.
Abbiamo dimostrato che in colture di fibroblasti derivati da pazienti SMA trattati con dosi terapeutiche (0.5-500 µM) di acido valproico (VPA) il livello di SMN2 mRNA completo viene incrementato da 2 a 4 volte. Questa aumentata espressione della SMN può essere molto probabilmente attribuita all'incremento dei livelli di Htra2-beta1, che facilita il corretto splicing dell'RNA SMN2, e a stimolazione della trascrizione genica SMN. Si è osservato infatti che specialmente a basse concentrazioni di VPA il livello finale di SMN dipendeva dal numero di copie SMN2. Ma il VPA ha aumentato i livelli della SMN anche attraverso stimolazione della trascrizione genica, come osservato su campioni di ippocampo di topi. Inoltre il VPA ha anche aumentato l'espressione di ulteriori proteine SR, che possono avere importanti implicazioni per altre patologie dovute a splicing difettoso.
Poiché il VPA è un farmaco usato con buon successo nella terapia cronica dell'epilessia, i nostri risultati aprono la prospettiva di una terapia specifica per questa patologia ereditaria attraverso l'incremento del livello di trascrizione SMN2 e il ristabilimento dello splicing corretto.

Pubblicato il 29 luglio 2003 su
HMG Advance Access.

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