Panoramica della ricerca sulla SMA
dott. Mark Gurney, Commissione Scientifica FSMA
dott. Chris Spancake, Direttore della Ricerca di FSMA

L'obiettivo delle ricerche finanziate da FSMA sull'atrofia muscolare spinale è la scoperta di un effettivo trattamento. Questa è una sfida straordinaria in quanto la malattia è causata dalla mancanza di una proteina essenziale, quella codificata dal gene SMN1. La maggior parte dei farmaci impiegati nella cura delle malattie bloccano la funzione delle proteine, pochi invece la incrementano o la rimpiazzano. Per vincere questa importante sfida è importante prendere in considerazione degli approcci multipli, in modo da incrementare le probabilità di successo. E' come una partita di hockey, dove un maggior numero di tiri in porta aumenta la probabilità di segnare.
La Commissione Scientifica di FSMA sovvenziona una vasta gamma di ricerche, impiegando i fondi faticosamente raccolti a tale scopo. Le aree di ricerca includono: comprensione della funzione della SMN, sviluppo di modelli e test in vitro per la valutazione di composti atti ad aumentare la produzione di proteina o a correggere il processo di splicing, terapia genica, terapia con cellule staminali, sviluppo farmacologico e sviluppo di un rigoroso sistema di misurazione e di protocolli di valutazione da impiegarsi nei futuri trial clinici.

Una panoramica delle attività finanziate per il raggiungimento di questi obiettivi comprende:
1. Inizio del contratto con Medichem (per proseguire i successi di Aurora);
2. Esame ed avvio dei progetti di studio per il 2003;
3. Continuazione del progetto Cure SMA;
4. Riesame dei progetti già iniziati da 2-3 anni.
FSMA è impegnata nel finanziamento della ricerca per una cifra di 9 milioni di dollari durante gli ultimi tre anni. Ecco una panoramica dei più recenti progetti di ricerca per la scoperta di un trattamento per questa malattia.
La strada principale per questo scopo è quella di incrementare la funzione del gene SMN2. Nella SMA entrambe le copie del gene SMN1 sono assenti e/o mutate. Fortunatamente esiste una seconda copia, molto simile, del gene SMN1 localizzata sullo stesso cromosoma. Questo gene è il gene SMN2. L'SMN2 è anch'esso mutato ma se gli effetti di questa mutazione potessero essere corretti il gene riuscirebbe a produrre abbastanza proteina SMN per rallentare o invertire il processo patologico. Sebbene il gene SMN2 sia presente nei pazienti affetti dalla SMA, gran parte dell'RNA messaggero prodotto non è sintetizzato correttamente a causa della mutazione, che influisce sul processo di splicing. La conseguenza è che soltanto una piccola parte di proteina SMN2 viene prodotta, appunto da quella frazione di mRNA SMN2 sintetizzata correttamente. I ricercatori finanziati da FSMA stanno ora cercando di trovare una tecnica terapeutica sia attraverso l'incremento di mRNA sintetizzato dal gene SMN2 che attraverso il miglioramento dell'efficienza del processo di splicing, nel quale il trascritto RNA SMN2 è convertito in mRNA SMN2.
Alcune recenti pubblicazioni di ricercatori FSMA lasciano capire che il recupero della funzione del gene SMN2 potrebbe essere possibile:
- l'aclarubicina effettivamente ristabilisce i livelli proteici di SMN in colture di cellule malate, incrementando il corretto splicing del mRNA SMN2;
- alcuni enzimi correttamente direzionati correggono in vitro lo splicing mRNA SMN2;
- farmaci inibitori quali acido valproico, butirato di sodio e tricostatina A aumentano la trascrizione di SMN2, ristabilendo i livelli proteici SMN in vitro;
- gli screening Aurora/FSMA hanno identificato diversi tipi di composti che aumentano l'espressione genica SMN2 in vitro.
Chiaramente molto ancora resta da fare, ma questi esperimenti su colture cellulari dimostrano che il ristabilimento dei livelli proteici di SMN può essere possibile anche nei pazienti. Stiamo finanziando un progetto di ricerca verso la scoperta di un farmaco attivo. FSMA ha concluso un accordo volto allo sviluppo di un simile farmaco: usando i composti già identiticati in un precedente progetto, il gruppo farmaceutico deCODE di Chicago ne individuerà il più promettente, lo ottimizzerà, effettuando tutto il lavoro chimico-farmaceutico necessario per lo sviluppo di un farmaco pronto per i test clinici.

La terapia con cellule staminali è un'altra strada promettente verso il trattamento dell'atrofia muscolare spinale. Le cellule staminali sono cellule embrionali con la potenzialità di generazione dei neuroni. I motoneuroni del midollo spinale sono creati all'inizio dello sviluppo dell'embrione e quindi non più rimpiazzati, come le altre cellule del corpo che sono sostituite da nuove ogni pochi giorni. Recenti studi sulle cellule staminali hanno appurato che è possibile trapiantare queste cellule nel midollo spinale, dove diventeranno motoneuroni. Molto lavoro resta tuttavia da fare prima che sia effettivamente possibile trapiantare un buon numero di cellule staminali e indurne la differenziazione in motoneuroni. Ma la più grande sfida è quella di trovare un metodo che permetta la crescita degli assoni dai nuovi motoneuroni trapiantati. Questi infatti richiedono una lunga crescita dal midollo spinale ai muscoli scheletrici. FSMA continua a sostenere la ricerca medica per lo sviluppo di una concreta e sicura terapia per la SMA.