Dott.ssa
P.Casoli, Dott.B.Tumiati 2° Divisione Medicina Interna. Azienda Ospedaliera S.Maria Nuova.
Reggio Emilia
La sindrome di Behçet (SD) è una vasculite
sistemica ricorrente, multisintomatica, a decorso cronico ed etiologia sconosciuta. Questa
malattia è in grado di colpire tutti gli organi sia simultaneamente che susseguentemente
e talora presenta una prognosi severa correlata allorgano maggiormente colpito. La
SB è stata studiata in modo sistematico per molti anni e recentemente sono stati
individuate molte informazioni che si riferiscono alla patogenesi, agli aspetti clinici,
alla malattia durante la gravidanza e linfanzia , alla sua prognosi ed alla terapia.
STORIA
La prima descrizione della sintomatologia della SB
fu riportata da Ippocrate V sec aC, nel suo terzo libro di epidemiologia.
Da allora, sintomi isolati sono stati descritti durante il 19° secolo, mentre sintomi
concomitanti sono stati riportati nel 1985 e nel 1906. La triade di irite ed ulcere
mucocutanee e genitali è stato identificata per la prima volta da Bluthe (1908).
Allinizio di questo secolo Planner e Remenovsky e Shigeta riportarono il caso di un
uomo che presentava irite ricorrente con ipopion ed ulcere mucocutanee e genitali. Gilbert
(1919 1921) descrisse più tardi una irite settica ed una irite ricorrente con
ipopion foruncolosi e pustole.
Nel 1930 Adamantiades presentò alla Società Medica di Atene il caso di un maschio adulto
di 20 anni che aveva sofferto di iriti ricorrenti con ipopion che portarono a cecità,
flebiti, ulcere orali e genitali ed artrite delle ginocchia. Il liquido sinoviale del
ginocchio era fluido e limpido. Nella discussione, questo autore asserì che le iriti
ricorrenti con ipopion costituiscono una entità clinica a se stante§
Behçet nel 1924, esaminò un paziente con una storia di stomatite aftosa ricorrente,
ulcere genitali , eritema nodoso e coinvolgimento oculare. Sei anni dopo fu descritto un
altro paziente con malattia oculare ed ulcere genitali ed orali. Nel 1936 Behçet
descrisse un terzo caso clinico analogo ai precedenti.
Nel 1946 Adamantiades descrisse quello che egli considerò il quarto sintomo , la
tromboflebite dei vasi retinici, d LIMBS o di entrambi , sebbene anche il suo primo
paziente avesse già presentato tromboflebiti con ulcere agli arti inferiori. Durante gli
anni successivi ulteriori sintomi furono descritti che coinvolgevano tutti gli altri
organi del corpo.
Nel 1996 furono presentati numerosi nuovi dati alla VII conferenza internazionale sulla SB
in Tunisia. Il Professor MHamed Hamza si riferiva alla SB o alla sindrome di
Adamantiades-Behçet per identificare una entità clinica che è probabilmente una
malattia autoimmune geneticamente determinata.
EPIDEMIOLOGIA.
La SB ha una distribuzione generalizzata in tutto il
mondo, sebbene la maggior parte dei casi sia riportata in Giappone, nel Medio Oriente e
nella zona Mediterranea . Questa malattia si verifica per la maggior parte, quindi, nei
territori dellantica via della seta che si estende dallestremo
Oriente al Mediterraneo passando attraverso pianure, montagne e deserti.
La prevalenza della SB è aumentata durante gli ultimi 40 anni soprattutto in Giappone,
dove in qualche parte del paese vi è una incidenza del 1% (10 persone su 100.000). In
Iran lincidenza annuale è approssimativamente di 345 pazienti su una popolazione di
60 milioni di persone. E la prevalenza varia da 16 a 100 pazienti ogni 100.000 persone.In
Germania (Berlino-Ovest) la prevalenza era di 1,6 paz su 100.000 persone nel 1989 ed è
salita a 2 paz su 100.000 persone nel 1994. Nell'Aabia del Sud la prevalenza è di
20 pazienti ogni 100.000 abitanti La prevalenza della SB nel Olmsted Country , Minnesota,
è stata stimata essere da 1/3 a 1 /10 rispetto a quella del Giappone Nel
Nord-Europa, la
prevalenza è approssimativamente di 0.3 pazienti ogni 100.000 abitanti ed in Turchia di 5
ogni 100.000 o anche maggiore. Laumenata prevalenza della SB può essere correlata
ad una maggiore capacità diagnostica della malattia e, in qualche paese, anche alla
migrazione.
ETA DI INSORGENZA
A seconda dei vari studi vi è una grande differenza
sulletà di insorgenza della SB. In Germania letà media è di 25 anni (in un
range tra 5 e 55 aa)e, se viene esaminata per sesso, di 27 anni per gli uomini
(range tra
7 e 61 aa) e di 24.5 anni per le donne (range tra 5 e 55 aa)In un altro studio,
letà di comparsa era 23.3 */- 8.7 anni.
La maggior parte degli autori considera letà di insorgenza della malattia quando
nel paziente sono soddisfatti tutti i criteri diagnostici della SB. Tuttavia, letà
di insorgenza del primo sintomo varia dalla prima infanzia a oltre 78 aa , sebbene la
maggiore frequenza si incontri tra 20 e 35 anni.
Anche il rapporto tra maschi e femmine varia a seconda delle diverse aree esaminate. La
malattia è prevalente negli uomini in Libano (11:1), Egitto (5.3 : 1) , Israele (3.8 : 1
) , Turchia (3.4 : 1), Gracia (1,9 : 1 ) ed Iran (1.2 : 1 ) , mentre nelle donne è più
frequente in Germania (1 : 0.9), giappone (1 : 0.8) , Brasile (1: 0.7) e Stati Uniti (1 :
0.2).
FAMILIARITA
Talora la SB colpisce più di un membreo della stessa famiglia. In uno studio su
64 pazienti, 2 sorelle erano affette da SB. E stata descritta unaltra famiglia
in cui due gemelli monocoriali HLA-identici avevano presentato una grave forma di
malattia.
La familiarità è presente nel 9 % dei pazienti Turchi, mentre è assente in Germania. Da
studi recentissimi, la frequenza media della familiarità della SB si aggira intorno al 11
%.
CRITERI DIAGNOSTICI
(Tab. 1)
La diagnosi di SB è difficile nei casi
oligosintomatici. I primi criteri diagnostici sono stati proposti nel 1969, indi seguiti
da quelli Giapponesi, da quelli di ODuffy, di Zhang, , di Dilsen et al, di James e
più recentemente si fa riferimento ai criteri diagnostici identificati dal Gruppo di
Studio Internazionale per la diagnosi di SB (ISG). Sebbene alcuni autori a tuttoggi
ancora applichino criteri non ufficiali, da loro stessi individuati. La base dei nuovi
criteri del ISG si riferisce alla presenza di ulcere oltre che mucocutanee anche genitali,
follicolite o eritema nodoso, lesioni oculari e positività del pathergy test .
EZIOPATOGENESI
La causa della SB è ignota. La presenza di agenti
infettivi, di una patogenesi autoimmune e di fattori genetici è stata intensamente
valutata e studiata.
Agenti Infettivi.
Sia i dati epidemiologici che lincidenza
familiare favoriscono lipotesi di una genesi infettiva.
Nei linfociti periferici di un numero limitato di pazienti è stato identificato con la
polymerase-chain-reaction (PCR) un frammento di DNA del virus Herpes Simplex 1
(HSV-1). Il DNA di HSV è stato anche identificato nelle biopsie delle lesioni ulcerative
dei genitali , sempre con la PCR, ed in queste lesioni è stata identificata la proteina
289 binding-protein (bp) del DNA del HSV , assente nei controlli sani. Gli stessi autori
hanno potuto evidenziare una reazioone positiva al DNA per il HSV nelle biopsie di ulcere
intestinali dei pazienti affetti da SB. Ovviamente questi dati attendono conferma con
studi su popolazioni di pazienti più estensive.
Una possibile correlazione tra SB ed infezione da virus C è stata studiata, ma non
stabilita.
Nei pazienti con SB sono invece stati identificati anticorpi antistreptococcici verso
alcuni tipi di Streptococcus sanguis (SS). I pazienti con SB presentano una frequenza
maggiore di SS nella loro flora orale paragonati ai controlli, ed è stata confermata
anche la presenza di anticorpi sierici verso certi sierotipi di streptococchi. In uno
studio recente il DNA cellulare di SS è stato estratto da pazienti con SB e digerito
(processato - DIGESTED) con E.Coli R1 . Il frammento è stato clonato ed è stato trovato
un gene che codifica un peptide di 849 residui aminoacidici con una massa di 94.800 Da. Il
ruolo di questa proteina non è stato chiaramente stabilito.
E stata segnalata una associazione tra vasculiti ed infezione da Parvovirus B19.
Dati recenti non sostengono un ruolo esercitato dal B19 nella patogenesi della
SB, né è
stata evidenziata una correlazione diretta tra il Parvovirus B19 e le manifestazioni
articolari e vascolari della SB.
Nel 1993 è stato riportato un incremento dellisotipo di immunoglobuline A
(IgA) di
anticorpi specifici per la HEAT SHOCK proteina 65 (HSP65) del micobatterio della TBC
, che può cross-reagire con certi sierotipi di SS. Inoltre, sono stati studiati sia in
controlli sani che in pazienti affetti da SB la risposta T-proliferativa a quattro peptidi
micobatterici HSP di 65 Da e di quattro peptidi omologhi derivati dalla sequenza del HSP
umano di 60 Da. Si è osservata una significativa risposta gamma/delta T cellulare ai
peptidi micobatterici ( nel 76% dei pazienti con SB) ed ai peptidi umani (nel 42 % dei
pazienti con SB), rispetto a quanto osservato per i controlli ( nel 4 % dei casi). Per la
specificità di questi peptidi in caso di SB, questa risposta proliferativa potrebbe
essere applicata come test diagnostico. Tuttavia non è stato accertato un ruolo
patogenetico di questi peptidi HSP.
Meccanismi immunologici
Meccanismi autoimmuni sono coinvolti nella
patogenesi della Sbsebbene non tutti gli autori siano in accordo nel definire la SB una
malattia autoimmune. Le differenze maggiore tra SB e le malattie autoimmuni sono:
- la prevalenza del sesso maschile anzicchè femminile(soprattutto
nelle forme più gravi di SB),
- la mancanza di una associazione con i cosiddetti tipi HLA
dellautoimmunità,
- lassenza di autoanticorpi ,
- liperreattività B-cellulare
- e lipofunzione T-cellulare.
Forse è lesposizione ad alcune sostanze
chimiche come organofosfati ed alcuni composti organocloridrici , può esercitare un ruolo
determinante nella patogenesi della malattia.
Tuttavia sono stati descritti alcuni aspetti immunologici del SB.
L aspetto microscopico più frequentemente nelle sedi di SB in fase attiva è una
vasculite immuno-mediata. Al livello cellulare, infatti, T-cellule CD4 sono state trovate
negli essudati flogistici perivascolari e le cellule Th1 rispondono a vari stimoli per
produrre interleukina-2 (IL-2) , interferone-y (IFN-y) e tumor-necrosis-factor-B
(TNF-B).
Inoltre i livelli di interleukina-8 (IL-8) sono più elevati nei pazienti con SB in fase
di attività. ; questa citokina ha un potente effetto sui neutrofili e partecipa alla
risposta infiammatoria . In corso di malattia più grave sono stati trovati livelli
sierici aumentati di IL-1B e di growth-factor basico dei fibroblasti. In uno studio
recente, elevati livelli plasmatici di IL-10 è stato travato nei pazienti con SB
indipendentemente dalla fase di attività della malattia , mentre i livelli di IL-12 e del
recettore solubile del TNF (s-TNFR)correlerebbero con la attività di malattia . Gli
autori suggeriscono che i livelli di s-TNFR possono essere considerati un marker biologico
dia ttività della malattia. Livelli aumentati dei subset cellulari CD56+, CD4+CD16+,
CD4+CD56+ e CD8+CD11B potrebbero indicare una aspecifica attivazione dei
T-linfociti.In
uno studio recente, un numero aumentato di cellule T y-delta e di cellule natural Killer
(NK) è stato riportato discutendone un eventuale ruolo nella patogenesi della
SB.
Nelle sedi di maggiore flogosi, vi è un accumulo del subset gamma-delta BB3+ TCR delle
cellule mononucleate ematiche che verosimilmente partecipano allindizione ed al
mantenimento della malattia locale.
Il siero dei pazienti con SB aumenta laderenza di cellule polimorfonucleate normali
alle delle cellule dellendotelio ombelicale unmano, in monostrato, in vitro .
Questo si può spiegare per unaumentata espressione dei CD11a e CD 18 sui neutrofili
normali e sulle molecole di adesione intercellulare 1. Questi risultati possono spegare il
meccanismo responsabile dellaccumulo di neutrofili nella sedi di malattia. Al
contrario, lattivazione di monocidi può spiegare la produzione di citokine
pro-infiammatorie responsabili della cronicità dellinfiammazione.
Oltre a ciò nei tessuti sede di maggior flogosi del SB è stata identificata la
formazione di immunocomplessi. La fibronectina è una componente di questi immunocomplessi
e può partecipare alla clearance degli immunocomplessi. Tuttavia, non è stata stabilita
alcuna relazione tra immunocomplessi circolanti e concentrazioni di
fibronectina, è ciò
indica che la presenza di immunocomplessi sulla parete vasale è indipendente dai livelli
di immunocomplessi circolanti. I livelli plasmatici di endotelkina 1 , aumentati in
corso di SB, potrebbero essere correlati alla presenza di trombosi e
vasculite. Tuttavia,
elevati livelli di endotelina 1 non correlano con i paramnetri clinici di
SB.
La sindrome da antifosfolipidi è caratterizzata da aborti spontanei,
trombocitopenia,
coinvolgimento vascolare, come trombosi venosa o arteriosa. Questa sindrome può primaria
o secondaria se associata ad altre patologie autoimmuni o di altra eziologia. Vasculiti
ricorrenti e trombosi sono gli aspetti chiave della SB e qualche aspetto clinico ricoreda
quello della sindrome da antifosfolipidi.. Gli anticorpi antifosfolipidi detti lupus
anticoagulante ed anticorpi anticardiolipina (IgG e IgM) sono i markers della sindrome. I
sieri dei pazienti con SB sono stati studiati per evidenziare leventuale presenza di
questi anticorpi. Sebbene solo 16 su 70 pazienti studiati fossero positivi per questi
anticorpi, era presente una correlazione diretta statisticamente significativa tra la
presenza di antifosfolipidi nella SB e la malattia vascolare retinica. La determinazione
di anticorpi anticardiolipina può servire come marker di rischio aumentato di sviluppare
qualche manifestazione clinica ; al contrario, questi anticorpi non giocano un ruolo
maggiore nella patogenesi della SB.
Il danno endoteliale può essere indotto da un aumentato livello sierico del fattore di
von Willebrand. Questo fattore è aumentato nei pazienti con SB, specialmente in quelli
con vasculite . Gli anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA)è elevato in una
minoranza di pazienti affetti da SB, ma anche in questo caso sono presenti soprattutto nei
pazienti con vasculite.
Fattori genetici
Il ruolo dellHLA-B5 è stato estensivamente
studiato negli annni precedenti. In studi più recenti è stata documentata la presenza
dellallele HLA-B5101nel 72% dei pazienti con SB ed è stato osservato che
predispone, specialmente negli uomini, a presentare una forma più severa di malattia,
come uveiti ed eritema nodoso. Studiosi giapponesihanno evidenziato che lanalisi
polimorfica del Tuk-a microsatellite localizzato tra i geni HLA e quelli del TNF ha
evidenziato che il gene della SB è localizzato presso il gene HLA-b, ma non è il gene
HLA B51stesso. Si ritiene che altri importanti geni correlati alla SB esistano nella
regione tra TNF e HLA-B o HLA-C, compresi i geni MIC, PERB e NOB.
Utilizando le considerazioni sovra-esposte, è stato preso in considerazione un possibile
modello che spieghi leziopatogenesi del SB: un fattore esogeno (virale o batterico)
è presentato dai macrofagi ed è riconosciuto dai T-linfociti CD4+ nel contesto degli
antigeni MIC di II classe. Cellule Th 1 attivate producono citokine ( IL-2,
IFN-y, TNF-b) ed inducono una proliferazione B-cellulare. LIFN-y attiva i macrofagi a
rilasciare TNF-a, e IL-8 che possono indurre lespressione di molecole di adesione
sulle cellule endoteliali. LIL-8 induce anche la chemiotassi ed attiva i
neutrofili:
entrambi gli eventi sono responsabili del passaggio sia dei polimorfonucleati che di
T-linfociti attivati attraverso l'ndotelio, verso le sedi di flogosi. I fattori
genetici possono contribuire alla costituzione ed alevoluzione della malattia.
PATOLOGIA
Laspetto istologico più importante è una
vasculite WIDESPREAD che è responsabile dellinsufficienza dorgano.
Dllesame autoptico del tessuto cerebrale la demielinizzazione è il quadro più
frequente, seguita dallencefalomalacia in sedi multiple associata ad infiltrazione
cellulare perivascolare. Questi aspetti sono localizzadi nel peduncolo cerebrale, nel
midollo spinale, nel cervello e nel cervelletto. Altre lesioni cerebrali comprendono la
meningoencefalite, latrofia cerebrale e la trombosi vascolare Nella retina , la
vasculite di arterie e vene e linfarto retinico sono i quadri clinici più
frequenti.
Nel polmone, infezioni, edema , pleutìrite, sono gli aspetti più frequentemente
riscontrati.In caso di emoftoe, sono stati evidenziati aneurismi polmonari multipli che
comunicano con i bronchi e trombosi venose. Nei casi con cinvolgimento cardiaco , la
pericardite con versamento pericardico, , lendocardite e la miocardite sono i quadri
più frequentemente rilevati. Sporadicamente, si sono osservate arteriti coronariche ,
aneurismi delle coronarie e fibrosi miocardica.
Le lesioni del tratto alimentare comprendono ulcere sulla mucosa orale, con caratteristica
infiltrazione di cellule polimorfiche e mononucleate. Meno frequentemente, sono state
evidenziate ulcere esofagee. Ulcere dellileo e del colon possono complicarsi con
perforazione intestinale e peritonite. In qualche paziente sono state evidenziate
distruzione della superficie epiteliale, infiltrazione di linfoplasmacellule e
polimorfonucleati, perdita delle cellule secretrici e formazione di cripte. Raramente sono
state segnalate epatiti, pancreatiti e colecistiti. Sono state anche segnalate
sporadicamente glomerulonefriti focali necrotizzanti e proliferative con depositi
di immunocomplessi.
Nelle sezioni istologiche sono state identificate vasculiti classiche ed eritema nodoso
applicando i seguenti criteri:
- necrosi fibrinoide della parete vasale;
- cellule infiammatorie che invadono la parete vasale e la penetrano;
- necrosi o iperplasia delle cellule endoteliali
Le caratteristiche istologiche delleritema
nodoso sono la flogosi dei setti con la presenza di linfociti e rari istiociti: Nel
pannicolo lobulare sono stati evidenziati linfociti, istiociti e, occasionalmente , anche
eosinofili. In un quarto dei casi può errese rilevata la formazione di granulomi (cellule
giganti, cellule epitelioidi e linfociti). Raramente può manifestarsi una panniculite
acuta necrotizzante. Altri aspetti caratteristici sono rappresentati da linfociti
perivascolari, flogosi del derma, vasculite linfocitaria, fibrosi moderata, flebite e
aggregati/noduli linfoidi. Sensa una precisa informazione clinica e impossibile
differenziare le lesioni delleritema nodoso nei pazienti con SB rispetto a quelle
associate ad altre vasculiti sistemiche.
Gli aspetti istopatologici delle lesioni cutanee della SB sono caratterizzate dalla
vasculite neutrofilica chemiotattica che consiste in agglomerati/conglomerati
intravascolari di neutrofili, cellule endoteliate edematose, necrosi fibrinoide ed un
misto di infiltrati cellulari perivascolari. Questi aspetti sono di grande valore
diagnostico.
Studi immunoistologici del pathergy test hanno evidenziato infiltrazioni simili a quella
osservate nelle reazioni da ipersensibilità ritardata. La maggior parte delle cellulòe
sono CD4+, e quasi tutte esprimono CD45Ro e la metà di esse esprimono fortemente
HLA-DR.
Le cellule endoteliali esprimono molecole di adesione intercellulari-1, ma non molecole di
adesione vascolare-1. Questo aspetto suggerisce che alla base della reazione flogistica vi
sia un danno epidermico diretto, piuttosto che una reazione dipendente dallantigene.
ASPETTI CLINICI DELLA SINDROME DI BEHCET
AFTOSI
Ulcere orali .Le ulcere o afte orali si manifestano
frequentemente come primo sintomo della SB (dal 64% al 71 %) e costituiscono la pietra
miliare per la diagnosi.
Nella maggior parte degli studi effettuati, questo sintomo è presente in quasi tutti i
pazienti durante il corso della malattia.
Le ulcere orali si manifestano nella membrana mucosa delle labbra, delle gengive, della
mucosa del vestibolo orale e sulla lingua; sono molto dolorose e durano per un periodo
variabile da pochi giorni a due settimane; talora singole, talora raggruppate o
disseminate e sono frequentemente ricorrenti, specialmente durante i primi anni della
malattia.
Iniziano come una papula rossastra che successivamente diviene una vescicola, si ulcera e
mantiene un centro biancastro con bordi rossastri e cercinati; la loro superficie è
ricoperta infatti da una pseudo-membrana giallastra; presentano dimensioni variabili da 2
a 10 mm e guariscono senza cicatrice.: Si possono anche evidenziare ulcere di dimensioni
minori, oppure maggiori, oppure erpetiformi. In questultimo caso sono generalmente
di piccole dimensioni, numerose e raggruppate. Talora vi può essere un interessamento del
palato, delle tonsille o del faringe.
Ulcere orali si possono anche evidenziare in altre patologie come la sindrome di Reiter ,
il pemfigo volgare, la colite ulcerosa e le infezioni virali, per menzionare le più
frequenti.
Ulcere genitali . Esse sono localizzate sullo
scroto, sul pene e sullarea perianale nelluomo, mentre nella donno sono sulla
vulva e sulla vagina. Le ulcere genitali sono simili a quelle orali, ma sono più larghe e
profonde , più dolorose, specialmente nel maschio , durano più a lungo e si manifestano
raramente allinizio della malattia, mentre durante il corso della SB si manifestano
nel 78 % dei pazienti. Sono inoltre meno ricorrenti delle ulcere orali e guariscono
lasciando una cicatrice oppure discromie cutanee e/o mucose. Nelle donne possono essere
correlate alle fasi del ciclo mestruale (ovulazione, mestruo). E possono essere,
associatamente alle ulcere orali, lunica manifestazione di malattia nelle giovani
donne, che esprimeranno però in seguito un quadro più completo di SB.
MANIFESTAZIONI CUTANEE
Le manifestazioni cutanee più frequenti della SB
sono la pseudofollicolite (più frequente nelluomo) e leritema nodoso (più
frequente nella donna). . Entrambe le lesioni, se non trattate , durano poche settimane e
si possono presentare più volte nel corso della malattia. Sono localizzate prevalentemente
alle estremità inferiori . Leritema nodoso, molto dolente, si presenta nel 50 %
delle pazienti, mentre la pseudofollicolite o le manifestazioni acneiformi, spesso poco
dolorose, sono più frequenti sul viso, sul collo , sul dorso e sullarea mammaria
dei pazienti.
Possono anche verificarsi, indipendentemente dal sesso, altre lesioni cutanee, come
eruzioni maculari , papulari e dermatografismo. Raramente, sono state segnalate porpora,
bolle e vasculite necrotizzante digitale .
Pathergy test (PT).
Questo test rappresenta un test di iperreattività
aspecifica indotta da una iniezione intradermica eseguita con ago sterile del 20 : si
attuano 2 iniezioni con ago spuntato , sottocutanee , su un braccio ed altre 2 iniezioni
sottocutanee con ago affilato sullaltro braccio . Dopo 48 ore il risultato è
positivo se si forma almeno una papula eritematosa, sterile, del diametro di 2 mm.
Istologicamente si osservano cellule mononucleate e cheratinociti intorno ai vasi, che si
estendono al derma profondo. Il PT, per la sua alta sensitività e positività, è
considerato uno dei criteri internazionali di diagnosi del Behçet.
Tuttavia, la positività del PT dipende da parecchi fattori, come la attività di
malattia, studi su popolazioni diverse, dimensioni dellago, ecc.
La positività del PT tra le diverse popolazioni è comunque la seguente (% per n° di
pazienti con MB diagnosticata):
- Brasile 8%
- India 9%
- Iran 62%
- Europa ed Arabia Saudita 18%
- Turchia 63%
- Grecia 30 %
- Egitto 70 %
- Marocco 77%
Il PT, può però essere positivo in altre patologie
come la spondiloartropatia e la leucemia mieloide cronica trattata con interferone-alfa
(IFN-a) e pertanto non può essere considerato un criterio assolutamente specifico di
diagnosi della MB.
MANIFESTAZIONI OCULARI
Si sono potute evidenziare grandi varietà di
lesioni oculari , comprese iridocicliti anteriori, cataratta, glaucoma, coinvolgimento del
segmento oculare posteriore con vasculite, vitreite, retinite, panuveite, edema retinico,
degenerazione maculare citoide, occlusione venosa o arteriosa, edema discoide e/o distacco
retinico.
Luveite, la forma più frequentemente rilevata
e complicata, viene classificata a seconda della localizzazione anatomica della flogosi:
ANTERIORE: irite o del corpo ciliare;
POSTERIORE: della coroide e retina;
INTERMEDIA : della retina periferica e della parte
piana del corpo ciliare;
PANUVEITE : flogosi generalizzata dellintera
uvea.
Il coinvolgimento oculare si verifica dal 43% al 72%
dei pazienti e la riduzione significativa o perdita della vista è presente nel 25% di
questi pazienti. Nel maschio lalterazione visiva è più frequente e grave e
nell80% dei pazienti maschi si può evidenziare una malattia oculare bilaterale.
Il coinvolgimento oculare è raro come prima manifestazione di malattia (presente nel 10
13 % dei casi segnalati) ed è più frequente, come primo segno di MB, meno grave,
nella femmina rispetto al maschio. Nel corso della malattia, però, il 75% dei pazienti
presenta comunque coinvolgimento oculare, che, come già riferito, ha aspetti molto più
gravi nelluomo rispetto alla donna.
Luveite anteriore, la più frequente, è tipicamente ricorrente e può risolversi
spontaneamente. Lirite con ipoopion è stata la prima patologia oculare correlata
alla MB descritta ed è anchessa un segno clinico relativamente transitorio, poichè
può risolversi spontaneamente in pochi giorni. Tra la comparsa di patologia oculare e
cecità, nei soggetti non trattati, intercorrono solitamente circa 5 anni.. I vasi
retinici si dilatano e diventano permeabili alla colorazione durante angiografia con
fluoresceina e questo è un importante aspetto diagnostico negativo sulla evoluzione della
malattia oculare in atto .
Nella fase infiammatoria acuta oculare della MB, si osserva una vasculite
neutrofila,
perivascolare e diffusa , delliride , del corpo ciliare e dei vasi
coroidali.
Anche i vasi retinici sono infiltrati da polimorfonucleati.
Durante la remissione della MB e della malattia oculare ad essa correlata, si osserva una
infiltrazione perivascolare di linfociti e plasmacellule nelliride; nella retina si
evidenzia infiltrazione sia di plasmacellule che di linfociti, mentre nella fase finale
(cecità ) si evidenziano fibrosi ed occlusione vasale.
ARTRITE/ARTRALGIA
Lartrite e lartralgia sono considerate
manifestazioni della MB nella maggior parte degli studi. Lartrite periferica può
essere monoarticolare, oligoarticolare o poliarticolare. Colpisce prevalentemente le
articolazioni delle estremità inferiori, ricorre saltuariamente e raramente è cronica.
E presente dal 40% al 60 5 delle pèopolazioni studiate, non è deformante, né
erosiva.Il coinvolgimento articolare può essere simmetrico (80% - 90% dei casi segnalati)
Se vi è un coinvolgimento monoarticolare, la localizzazione più frequente è il
ginocchio (50 %), indi il polso ( 23%9, lanca (11%) ed il gomito ( 5%). In rari casi
è stata osservata una perdita di tessuto cartilagineo e formazione di panno sinovile con
erosione dei capi articolari.
Istologicamente si evidenzia una reazione flogistica superficiale sulla memrana sinoviale.
I leucociti polimorfonucleati predominano, sebbene talora siano stati descritti follicoli
linfoidi e plasmacellule.. La microscopia ellettronica non aggiunge alcunchè a quanto
segnalato dalla ottica, mentre limmunofluorescenza evidenzia depositi di IgG..
Lesame del liquido sinoviale ha evidenziato un fluido denso, con viscosità e mucina
che variavano da due a quattro (massimo valore) positività.. Anche il numero dei
leucociti era estremamente variabile, ma sempre flogistico, oscillante tra 300me 36,200
cells/mm3, con prevalenza dei polimorfonucleati. La concentrazione di glucosio era
sovrapponibile o ridotta rispetto a quella sierica.
Losteonecrosi è una complicazione rara della MB; recentemente sono state riportate
lesioni osteolitiche multiple , ma reversibili ed è stato descritto un caso di entesite.
Sacroileite. Il 10 % dei pazienti con MB
presentano una spondilite anchilosante ed il 34 % hanno una sacroileite e questo può far
includere la MB nel gruppo delle artriti sieronegative. I dati sono tuttavia discordanti .
in alcuni casi a bassa incidenza (5%9 la sacroileite correlerebbe direttamente con la
positività del HLA-B27, in altri casi invece lincidenza della sacroileite è
indipendente dalla positività di tale alloantigene.
Altre. La miosite è una manifestazione rara
della MB, sebbene come reperto autoptico si possano evidenziare con alta frequenza necrosi
muscolare diffusa e flogosi.
La sindrome di Siogre può essere correlata alla MB, sebbene possa essere considerata a
tuttoggi una associazione sporadica.
VASCULITE.
Possono essere coinvolti sia i vasi sanguigni di
larghe dimensioni, sia i capillari, sebbene allatto desordio della MB una
vasculite sia un evento infrequente con incidenza, prevalentemente come tromboflebite,
intorno al 10 % dei pazienti. Durante il corso della malattia la frequenza varia
dall 8% al 38 % a seconda degli studi riportati.
Sono state riportati , più frequentemente, quattro
tipi di lesioni vascolari:
- occlusione arteriosa
- aneurismi arteriosi complicantisi con emorragie da rottura
- occlusione venosa
- varici.
E stata anche descritta la possibilità di
vasculiti interessanti contemporaneamente vasi diversi di calibro e tipo.
Più raramente sono pure stati riportati:
- trombosi venosa profonda,
- aneurismi venosi
- sindrome occlusiva arteriosa cronica plurifocale,
- tromboflebiti superficiali (24.1 % dei casi - da uno studio indiano
del 1995),
- trombosi atero-venose profonde (nel 10 % circa dei casi sempre
riportato nello studio Indiano summenzionato),
- sindrome di Budd-Chiari (sporadicamente segnalata).
Le manifestazioni vascolari venose sono più
frequenti di quelle arteriose. (rapporto 7 : 1) e sono state documentate in quasi tutti i
distretti vascolari.. La prognosi degli aneurismi è più severa di quella delle trombosi
, con decesso per rottura degli stessi stimabile intorno al 60 %.
La capillaroscopia ungueale ha evidenziato petecchie nella metà dei pazienti e comunque
la maggior parte dei pazienti evidenziano anomalie capillari di vario tipo e genere.
SISTEMA NERVOSO CENTRALE
Linteressamento del sistema nervoso centrale
viene etichettato, nella sub-classificazione della MB, come Neuro-Behçet (NB)., con una
prevalenza oscillante tra 3 % e 10 % delle casistiche riportate, con aspetti rilevabili
alla TAC cerebrale estremamente variabili a seconda del quadro clinico-lesionale
sviluppatosi. Sono più frequenti alterazioni motorie che sensitive e la prognosi, grave
in passato, attualmente può essere considerata migliore, con risoluzione anche complete
di malattia, sia spontanee (come nel caso delle meningo-encefaliti asettiche rare
-) o post-terapeutiche come in caso di sintomi piramidali da vasculiti di piccoli vasi,
cefalea, confusione mentale, crisi comiziali.
I segni clinici di NB più frequenti sono piramidali , o da coinvolgimento del peduncolo
cerebrale , con astenia ed aspetti comiziali. Sono stati riportati casi sporadici di
alterazioni dello stato di vigilanza, distimie, disturbi sfinterici, sindrome
pseudo-bulbare ed alterazioni delle sensibilità profonda .
Il coinvolgimento del SNC è raro come esordio di malattia e solitamente si presenta
durante levoluzione della MB, interessando più frequentemente gli uomini rispetto
alle donne. Le lesioni piramidali possono determinare paralisi spastica, seno di Babinski,
cloni e disturbi del linguaggio. Le lesioni del peduncolo cerebrale determinano
difficoltà dellequilibrio, riso e pianto spastico. I quadri clinici più comuni
sono latassia cerebellare e la sindrome pseudo-bulbare. Questi sintomi possono
durare parecchi anni anche dopo che la MB è in remissione farmacologica. Purtroppo le
manifestazioni del SNC durante la MB sono ricorrenti nel 40 % dei casi, mentre nel 16
30 % si possono osservare alterazioni ad aggravamento progressivo nel tempo. La
gravità e la progressione del quadro clinico sono inversamente proporzionali ad una
diagnosi precoce e ad un altrettanto precoce terapia aggressiva farmaci
immunosoppressori.
Sono state documentate trombosi venose intracraniche con ipertensione endocranica ed
emorragie subaracnoidee o trombosi a carico della regione cerebellare, complicate
clinicamente, oltre che dagli aspetti focali neurologici correlati alla regione
interessata, da disturbi psichici come confusione mentale, allucinazioni , agitazione
psicomotoria. Nella diagnostica per immagini ci si può avvalere della Tomografia Assiale
Computerizzata (TAC), della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN), della tomografia
computerizzata a singola emissione fotonica (SPECT) e della angiografia cerebrale.
Lanalisi del liquido spinale evidenzia una elevata concentrazione proteica, con
bande oligoclonali di IgG ed elevato IgG-index. Vi è solitamente pleiocitosi con
predominanza linfocitica e sporadicamente può evidenziarsi l incremento di IL-6, di
alpha-2-microglobulina e della frazione beta-1-A del C3. Durante la fase attiva della
malattia, è stato regolarmente segnalato un incremento del rapporto dei linfociti
CD11/CD18, rispetto ai controlli sani.
MANIFESTAZIONI CLINICHE RARE
Coinvolgimento polmonare.
Linteressamento polmonare più frequente è
secondario alla vasculite dei vasi polmonari , prevalentemente a carico delle arterie di
vario calibro, e si manifesta come unombra pseudo-tubercolare. Essa si può
complicare con ipertensione polmonare, cuore polmonare , linfoadenopatia ilare o
mediastinica e versamento pleurico. La tromboembolia polmonare è rara anche nei pazienti
con tromboflebiti periferiche ricorrenti. Sono stati sporadicamente segnalati aneurismi
polmonari multipli, larghi aneurismi singoli, e troboangiite polmonare che possono
complicarsi con rotture aneurismatiche, emottisi massiva e necessitano di intervento
chirurgico toracico demergenza. In questultima evenienza la mortalità è
elevatissima. Clinicamente il paziente presenta tosse, emoftoe modesta, toracoalgie e
dispnea e la frequenza dellinteressamento polmonare nel corso della MB è stimabile
intorno al 18 % dei casi . Rarissima è la patologia polmonare al momento
dellesordio della MB.
Studi istopatologici (prevalentemente effettuati su autopsie) evidenziano vasculite
polmonare con successiva trombosi dei vasi, distruzione della lamina elastica della parete
vasale e formazione di aneurismi e fistole arterio-bronchiali.
Anche in questo caso possono essere di ausilio strumentale diagnostico la TAC, la RMN e
langiografia polmonare.
Coinvolgimento cardiaco
Le lesioni cardiache comprendono endocarditi
granulomatose, aritmie ventricolari ricorrenti, miocarditi, rigurgiti valvolari, arteriti
coronariche e pericarditi. Sono stete più raramente riportate anche le fibrosi
endomiocardiche.
Nella MB le manifestazioni cliniche cardiache interessano il 5% 10 % dei pazienti
sebbene i dati autoptici rilevati nei giapponesi evidenzino una incidenza del 17 % di
interessamento miocardico.
Recentemente un necrosi miocardica acuta ha rappresentato lesordio di malattia, come
sono frequenti le cardiopatie ischemiche croniche silenti nel diovane adulto.
Manifestazioni gastrointestinali.
Si possonu rarante evidenziare ulcere singole o
multiple dellesofago , dello stomaco e dellintestino, che si possono
complicare con diarrea, emorragie e perforazione. Le manifestazioni gastrointestinali
variano comunque di frequenza tra le varie zone geografichecon una minore frequenza in
Turchia e una frequenza più elevata in Giappone, dove possono essere presenti fino al 50%
- 60 % dei casi.
Sono stati decritti alcuni pazienti con diarrea, sebbene la mucosa rettale di questi
ultimi sia anatomopatologicamente sovrapponibile a uqlla dei controlli sani. Sono stati
sporadicamente descritti casi di rettocolite ulcerosa in pazienti con MB, come
sporadicamente è stata osservata una pancreatite nel corso della malattia, ma mai
desordio.
Riguardo lincidenza dellinfezione gastrointestinale da Helicobacter Pylori non
vi sono differenze statisticamente significative tra la due popolazione dei soggetti
normali e quella dei pazienti con MB.
Manifestazioni genito-urinarie.
Una epididimite si manifesta nel 4% - 11% dei pazienti, con il classico quadro clinico di
dolore e tumefazione della zona interessata e con possibili recidive.
Nel 8% - 11% dei pazienti sono state rilevate anomalie del sedimanto urinario secondario a
glomerulonefriti acute. La nefropatia da IgA è evento sporadico, come estremamente rare
sono le trombosi delle vene renali e la presenza di glomerulonefriti focali o diffuse,
croniche ; nel 2 % circa dei pazienti può osservarsi una amilodosi renale.
Una epididimite si manifesta nel 4% - 11% dei pazienti, con il classico quadro clinico di
dolore e tumefazione della zona interessata e con possibili recidive.
Nel 8% - 11% dei pazienti sono state rilevate anomalie del sedimanto urinario secondario a
glomerulonefriti acute. La nefropatia da IgA è evento sporadico, come estremamente rare
sono le trombosi delle vene renali e la presenza di glomerulonefriti focali o diffuse,
croniche ; nel 2 % circa dei pazienti può osservarsi una amilodosi renale.
Una epididimite si manifesta nel 4% - 11% dei pazienti, con il classico quadro clinico di
dolore e tumefazione della zona interessata e con possibili recidive.
Nel 8% - 11% dei pazienti sono state rilevate anomalie del sedimanto urinario secondario a
glomerulonefriti acute. La nefropatia da IgA è evento sporadico, come estremamente rare
sono le trombosi delle vene renali e la presenza di glomerulonefriti focali o diffuse,
croniche ; nel 2 % circa dei pazienti può osservarsi una amilodosi renale.
Linfoadenopatie.
Può essere un sintomo desordio della MB la presenza di tumefazioni linfonodali
solitamente generalizzate, associate a malessere, astenia, febbre e clinicamente simili a
quanto osservato in corso di malattie linfoproliferative. La febbre senza adenomegalia è
invece rarissima allesordio della MB e, quando presente, necessita una accurata
valutazione etio-patogenetica.
LA MALATTIA DI BEHCET NELLINFANZIA
(MB-i).
Sono stati descritti casi di neonati con MB la cui
madre aveva presentato ulcere orali e genitali durante la gravidanza, ma un solo caso è
descritto di complicanze sistemiche gravi di MB neonatale.
Lincidenza è bassa, intorno al 1% - 1,5% di tutti i casi di MB descritti e presenta
differenze rispetto alla malattia delladulto. Infatti, le aftosi orali sono meno
frequenti (nel 50% -55% dei casi) , mentre le manifestazioni oculari, in particolare
luveite , sono più frequenti anche come manifestazione desordio di malattia
(intorno al 31 % dei bambini affetti dal Behçet).
Anche durante il corso della MB-i le ulcere orali sono meno ricorrenti dispetto alla
malattia delladulto, non sono state riportate flebiti, mentre sono ricorrenti ed ad
alta frequenza le artriti e le uveiti, con possibile evoluzione in cecità se non vi è un
tempestivo intervento terapeutico locale e sistemico.E stato sporadicamente
descritto un Neuro Behçet infantile.
LA MALATTIA DI BEHCET IN GRAVIDANZA.
1/3 delle donne affette da MB possono presentare
unesacerbazione della malattia in gravidanza, mentre in ¼ dei casi il quadro
clinico migliora .
Dopo il parto il 43 % circa delle pazienti ha una MB stabilizzata, il 30 % circa migliora,
mentre il 19% sviluppa un peggioramento della malattia.
Generalmente, tuttavia, levoluzione della gravidanza ed il parto sono molto buone,
senza segni di particolare sofferenza fetale. La frequenza delle anomalie fetali, dei
decessi perinatali o degli aborti spontanei è sovrapponibile a quella della popolazione
normale.
Vi è una sola segnalazione di malattia di Budd-Chiari durante il puerperio.
TEST DI LABORATORIO.
La velocità di Eritrosedimentazione (VES), la
preoteina C reattiva (PCR) e gli altri reattanti della fase acuta , compreso un incremento
della alfa-2-globuline ed una leucocitosi di grado medio, possono essere elevati durante
la fase acuta della MB. A seguito di una iperfunzione dei linfociti B su può osservare un
incremento delle immunoglobuline (IgG e IgM ) e si può dimostrare la presenza di
immunocomplessi circolanti (CIC) il cui deposito, a livello tissutale , indipendente dai
livelli di fibronectina, è responsabile delle lesioni cutanee e mucose presenti nella MB.
Nei pazienti con MB, il livello medio dei CIC, tuttavia, non è significativamente diverso
da quello dei controlli.
Il livello medio di VES, PCR, C3 e C4 sono significativamente maggiori durante la fase
attiva della MB, rispetto a quella inattiva.
Abbiamo già discusso riguardo la presenza e i livelli sierici e sinoviali di ANCA,
antifosfolipidi, interleukina, molecole di adesione e del valore delle tecniche di
immagine utilizzabili nella diagnosi della MB e nel suo follow-up.
I livelli plasmatici delle lipoproteine possono essere elevati nella MB e questo li
predispone a sviluppare complicanze trombotiche con la necessità di terapia
fibrinolitica.
I pazienti con la malattia in fase attiva presentano alti livelli dellespressione di
Bcl-2 che può giocare un ruolo cruciale nel permettere una alterazione della apoptosi
cellulare. Successivamente le cellule che sfuggono alla apoptosi producono auto-anticorpi
e citokine.
PROGNOSI.
La MB solitamente alterna fasi di remissione con
fasi di riacutizzazione e la prognosi è buona, a meno che non siano colpiti organi
vitali. Tuttavia, quando è presente un Neuro-Behçet con ricorrenti esacerbazioni di
malattia, può esitare qualche deficit della funzioni superiori, mentre
linteressamento oculare può evolvere in cecità.
Nei pazienti con NB la mortalità può raggiungere il 20% -25% a seconda delle più
recenti casistiche. Le complicanze vascolari maggiori, come trombosi e/o aneurismi delle
arterie polmonari hanno prognosi spesso infausta con decesso stimabile intorno al 50% dopo
9.5 +/- 1.1 mesi dopo il primo episodio emoftoico .
La prognosi è nettamente peggiore nel sesso maschile rispetto a quello femminile.
TRATTAMENTO MEDICO
Generale.
La terapia conservativa è sintomatica e dipende
dallorgano o dal sistema colpiti. La febbre va trattata con antipiretici o farmaci
anti-infiammatori non steroidei (AINS).
Terapia locale
Le ulcere genitali od orali vanno trattate con creme
a base di steroidi potenti e concentrati ( pasta orale di triamcinolone o cerotti o crema
contenente steroidi od antibiotici)
Lazilastina-idrocloride (ASTELIN) , un derivato del ftalazinone che agisce come un
recettore anti-H1ed ha proprietà anche allergeniche, si trova anche in spray ed è in
grado di favorire una più rapida guarigione delle ulcere. Raramente sono necessarie
iniezioni intralesionali di steroidi, che quando effettuate, sortiscono effetti
eccezionali.
Il mantenimento, sullulcera, per oltre 2 minuti, di una soluzione topica con
tetraciclina, ottenuta dissolvendo il contenuto di capsule da 250 mg in 5 ml di acqua, è
empiricamente efficace.
Colliri midriatici ed iniezioni locali di corticosteroidi possono rendersi necessari nella
fase acuta delluveite, per prevenire la formazione di sinechie.
Terapia sistemica.
Ulcere orali e genitali.
In questi casi dovrebbe essere prescritta terapia con COLCHICINA 1.5 mg/die e, nelle forme
più gravi, con AZATIOPRINA (AZT) 2.5 mg/kg/die .Per il trattamento delle ulcere orali è
stata impiegata con successo la CLOROBENZILAMINA-DIIDRO-OXOQUICOLINE-ACIDO-PROPANOICO al
dosaggio di 3000 mg7die.
Per le ulcere genitali più gravi si può utilizzare il TALIDOMIDE a dosi variabili tra
100 e 400 mg/die oppure il DAPSONE a 100 mg/die.
Cute.
Le manifestazioni cutanee , specialmente leritema nodoso, rispondono in modo
soddisfacente alla COLCHICINA 1 1.5 mg/die al DAPSONE 100 mg/die ed ai
corticosteroidi . PREDNISOLONE 20mg/die.
Artriti.
Il coinvolgimento articolare va trattato con AINS e prednisolone a dosi superiori a 15
mg/die. Nelle monoartriti persistenti vanno effettuate infiltrazioni corticosteroidee
loco-regionali con triamcinolone acetonide o metil-prednisolone.
Tra i pazienti trattati con AINS, può essere efficace la terapia associativa con
limpiego di SULFASALAZINA a dosi comprese tra 2 e 3 g 7die .
Nelle artriti gravi e persistenti può essere utilizzato, con beneficio,
lINTERFERONE-ALFA-2b (IFN-a2b a dosi di 5.000.000.U 3 volte/settimana per 6
settimane.
In un recente studio clinico randomizzato, si è dimostrato che la terapia profilattica
con BENZATIN-PENICILLINA 1.200.000 U ogni 3 settimane associata a 1.5 mg/die di COLCHICINA
permette una significativa riduzione dellintensità delle ricadute e prolunga la
durata tra gli intervalli liberi da malattia, rispetto allutilizzo della sola
COLCHICINA.
Metodiche terapeutiche per i casi più gravi comprendono le somministrazione di 150 mg di
LEVAMISOLO 2 volte al dì ed AZT 2.5 mg/kg/die.
Coinvolgimento oculare .
Nella maggior parte dei casi vengono somministrati midriatici topici associatamente ad
infiltrazioni sottocongiuntivali di CORTICOSTEROIDI e terapia sistemica con PREDNISOLONE a
dosaggio variabile tra 40 e 60 mg/die . Per luveite, qualche autore raccomanda
lutilizzo sinergico di dosi minori di PREDNISOLONE associate a 1.5 3 g/die di
SULFASALAZINA. Tuttavia, se luveite persiste, cè lindicazione alla
associazione di PREDNISOLONE a AZT 2.5 mg /kg/die o CICLOSPORINA a (CyA) a dosi variabili
tra 5 e 10 mg/Kg/die.
LAZT esercita un ruolo immunosoppressivo ed antiinfiammatorio ed in dosi superiori
al placebo nel controllare le forme oculari più gravi, le ulcerazioni e lartrite..
Uno studio clinico controllato a lungo termine (8 anni) ha mostrato che i pazienti
trattati precocemente con AZT hanno prognosi più favorevole rispetto a quelli trattati
con placebo. Tuttavia, la epatotossicità, la leucopenia e la sterilità limitano
lutilizzo del farmaco.
La Cya ha azione immunosoppressiva ed antiinfiammatoria inibendo la funzione dei linfociti
CD4+ (specialmente le cellule Th1) e quindi riduce la produzione di IL-2. La CyA ha una
azione rapida ed efficace anche nelle lesioni oculari più gravi della MB. La CyA migliora
lindice di attività della malattia oculare grave (uveite persistente e vasculite
retinica ) nel 74 78 % dei pazienti..
Lefficacia clinica della CyA è sovrapponibile a quella dei farmaci citotossici ed
è migliore della colchicina nel controllare gli attacchi oculari acuti..
Nella terapia delluveite attiva, la CyA 5 mg/Kg/die è inizialmente molto più
efficace della terapia in bolo, mensile, di ciclofosfamide (CTX) : 750 mg/m2. Tuttavia, a
lungo termine, (24- 28 mesi ) non ci sono differenze sul controllo di malattia tra CyA e
CTX.
Un altro agente immunosoppressivo, il TACROLIMO (FK-506) riduce lattività dei
linfociti T ed è in grado di risolvere rapidamente sia luveite che gli altri
sintomi sistemici della MB. La dose raccomandata del TACROLIMO è tra 0.05 e 0.15 mg/die.
Nelle uveiti più severe, non responsive ad una monoterapia medica, la combinazione di CyA
5 10 mg/Kg/die e AZT 2.5 mg/Kg/die determina sinergismo potenziante con ottimi
risultati terapeutici. Tuttavia dosaggi di CyA > 5 mg/Kg/die correla con gli effetti
collaterali del farmaco: ipertensione, insufficienza renale, irsutismo ed altre
complicanze minori e meno frequenti.
Inoltre la sospensione rapida della CyA per qualsivoglia motivo, determina sempre una
rapida ripresa della malattia di fondo.
Anche il METHOTREXATE (MTX) può essere somministrato in corso di MB con ottimi risultati
terapeutici ed ad una dose compresa tra 7.5 e 15 mg/settimana., ovviamente seguita a 24
ore di distanza , da trattamento con basse dosi di acido folico, comprese tra 5 e 15 mg in
monosomministrazione, per ridurre significativamente sia le complicanze che gli effetti
collaterali, senza ridurre lefficacia clinica del MTX.
Vasculiti .
Il trattamento delle tromboflebili profonde con eparina e/o anticoagulanti orali può
essere rischioso nei pazienti affetti da MB, che frequentemente presentano anche
aneurismi. In questi pazienti si deve sempre, comunque, associare una terapia
immunosoppressiva.
Il coinvolgimento arterioso deve essere trattato con CTX sia oralmente in dosi di 2
2.5 mg/Kg/die che in boli endovenosi mensili di 750 mg/m2. Generalmente la terapia in boli
mensili di CTX , associata asteroidi, è il trattamento di scelta nelle vasculiti cutanee
gravi e diffuse , negli aneurismi e nella trombosi venosa di vene di grande calibro.
Neuro-Behçet (NB)
Il NB va terapizzato con boli di METILPREDNISOLONE per 3 giorni e CTX a dosi di 2.5
mg/Kg/die , specialmente se coesiste una vasculite.
Sono stati utilizzati con successo, associati a boli di steroidi, inizialmente , indi a
steroidi a basse dosi, anche CHLORAMBUCIL O.1 mg/Kg/die e CyA 5 mg/Kg/die , nonostante
questultimo farmaco sia in grado di superare la barriera emato-encefalica solo nel
10% del dosaggio totale.
Coinvolgimento gastrointestinale.
Nelle lesioni colitiche gravi, compresi gli aneurismi e le ulcere che pongono il paziente
a rischio di perforazione, si ottengono buoni risultati con la somministrazione di
TALIDOMIDE 300 mg/die. Le complicanze vasculitiche vanno invece trattate con
lassociazione di 30 40 mg/die di PREDNISOLONE e 1 3 g/die di
SULFASALAZINA, oppure può essere indicato lintervento chirurgico (vedi oltre).
Complicanze polmonari.
Nel caso di complicanze polmonari severe è indicata la terapia con CORTICOSTEROIDI
associata ad AZT o CyA , alle stesse dosi indicate per le più gravi manifestazioni
oculari.. I risultati terapeutici sono più che soddisfacenti.
TRATTAMENTO CHIRURGICO
Gli aneurismi devono essere rimossi chirurgicamente, sebbene dopo la resezione, siano
frequenti le recidive. Lintervento chirurgico deve essere effettuato in caso di
aneurismi, rottura, perforazione intestinale, peritonite, ischemia mesenterica, infarti o
grandi ulcere gastro-intestinali.
Lintervento chirurgico è tassativo nelle problematiche cardiotoraciche come
aneurismi singoli polmonari di grandi dimensioni rigurgiti valvolari mitralici o aortici,
infarti o ischemia miocardica ed aneurismi endotoracici oppure aneurismi ventricolari
cardiaci a parete sottile. Sono stati riportati pochi casi di fibrosi endomiocardica in
corso di MB; se questa è complicata da insufficienza cardiaca , è necessario
lintervento cardiochirurgico , efficace se effettuato durgenza.
Anche le complicanze vascolari del SISTEMA NERVOSO CENTRALE possono richiede, in
associazione alla terapia medica conservativa, anche intervento neurochirurgico. Lo stesso
approccio (medico-chirurgico) è indicato in caso di grave coinvolgimento oculare
complicato (glaucoma o cataratta) ed anche articolare (monoartrite cronica che può
richiedere sinoviectomia ed artroplastica).
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