a cura di: Paolo Manganelli (1), Giovanni Bianchi (1), Giovanni Delsante (1), Alberto Pesci (2)

(1) Dipartimento Osteo-Articolare, U.O. di 2a Divisione di Medicina Generale e Reumatologia, Azienda Ospedaliera Universitaria di Parma
(2) Istituto di Clinica delle Malattie dell'Apparato Respiratorio, Università degli Studi di Parma

DN.A. uomo di 32 anni. Ricovero nella nostra Divisione l'11/1/01 per una puntualizzazione del quadro clinico.
Anamnesi familiare positiva per vasculite sistemica (il padre è stato trattato dal '95 al '97 con terapia immunosoppressiva per Sindrome di Churg-Strauss con remissione completa e persistente nel follow-up protratto sino al Febbraio 2001).
Negativa per patologie di rilievo l'anamnesi patologica remota.
Nell'indagine anamnestica patologica recente, il paziente riferiva la comparsa nel Novembre 2000 di artralgie migranti interessanti soprattutto le mani e le ginocchia e quindi di dolori in regione retrosternale e febbricola. Per tale sintomatologia, il paziente era stato ricoverato il 13/12/00 in altra sede. Le varie indagini laboratoristiche e strumentali eseguite nel corso della degenza non avevano consentito di formulare una diagnosi di certezza. Il paziente era stato pertanto dimesso il 24/12 con la diagnosi interlocutoria di "Poliartrite in corso di definizione eziologica". A domicilio era stato consigliato il trattamento steroideo con 6-metilprednisolone 8 mg/die a scalare, Doxiciclina 200 mg/die per altri 10 giorni (motivato dal riscontro di una positività a basso titolo per Proteus OX2 della reazione di Weil-Felix) e Idrossiclorochina 400 mg/die ed era stato programmato un adeguato follow-up.
All'atto del ricovero nella nostra Divisione, il paziente riferiva la comparsa nel corso della notte fra il 10 e l'11/1 di mialgie ai polpacci di intensità tale da provocarne il risveglio e rendere molto difficoltosa la deambulazione.
All'obiettività si rilevava la presenza di iperemia congiuntivale in OO, più marcata in OD e di lieve tumefazione del polso sinistro e delle dita della mano omolaterale; non si rilevavano altri reperti significativi, in particolare, lesioni a carico della mucosa nasale e del cavo orale. In data 13/1 il paziente presentava la comparsa di gengivite necrotico-emorragica a livello dell'arcata dentaria superiore e ulcere alla mucosa gengivale dell'emimandibola sinistra e dell'emimascella destra (Figura 1 ); in data 15/1 rilievo di macroematuria. Dal 12 al 15/1 il paziente ha presentato alcune poussées febbrili (sino a 39,2°C).
Gli accertamenti umorali eseguiti all'atto del ricovero hanno dimostrato la positività degli indici aspecifici di flogosi (VES: 51 mm/1h; PCR: 124 mg/L (vn < 5); fibrinogeno: 577 mg/dl (vn < 400) e la normalità dei parametri ematochimici di routine, ad eccezione di una lieve anemia ipocromica normocitica (Hb: 13,1 g/dl; VCM: 91,2 fl; CCM: 31,6 pg; CCM%: 34,6 g/dl) con iposideremia (28 mg/dl) e lieve aumento della ferritina (356 ng/ml). Microematuria e leucocituria all'esame delle urine; la proteinuria è risultata pari a 1270 mg/24. Le indagini immunologiche eseguite hanno dimostrato la positività degli anticorpi anticitoplasma dei neutrofili con pattern citoplasmatico (c-ANCA: 1/640) e specificità anti-proteinasi 3 (135 e 250 EU/ml) (vn <5) e la negatività di quelli con pattern perinucleare (p-ANCA) e specificità anti-mieloperossidasi (2 EU/ml) (vn <5), la negatività del fattore reumatoide (2,7 UI/ml), degli anticorpi antinucleo, anti-DNA nativo ed anti-ENA, l'aumento delle IgG (1740 mg/dl) e la normalità delle IgA (124 mg/dl) e delle IgM (82 mg/dl) e delle frazioni C3c (159 mg/dl) e C4 (37,2 mg/dl) del complemento. Negative le reazioni sierologiche della lue e quella di Weil-Felix e la ricerca degli anticorpi IgG e IgM anti-Chlamydia Psittaci, mentre positiva è risultata quella degli anticorpi IgG (1/128), ma non IgM, anti-Chlamydia Pneumoniae. Nei limiti il titolo antistreptolisinico (34 U). Sviluppo di flora batterica normale ed assenza di Streptococchi b-emolitici di gruppo A all'esame colturale del secreto faringeo e di flora batterica normale all'esame colturale dei tamponi nasali e del palato. Negative le emocolture eseguite il 14 e il 15/1 in concomitanza con le poussées febbrili e l'urinocoltura. Negativa la ricerca dell'antigene di superficie associato al virus dell'epatite B (HBsAg) e degli anticorpi anti-HBcAg. La tipizzazione linfocitaria ha dimostrato il seguente fenotipo HLA: A1,3; B7,63; Bw4,6; DR 4,15; DRw51,53; DQ 1,3.
L'Rx del torace (15/1) ha dimostrato la presenza di diffuse opacità interstiziali "a vetro smerigliato", bilateralmente (Figura 2 ). Il quadro radiologico e la rapida riduzione dei valori dell'Hb (16/1: 9,3 g/dl; 17/1: 9 g/dl; 18/1: 8,7 g/dl), pur in assenza di emoftoe e di dispnea, ponevano il sospetto di una emorragia alveolare quale manifestazione polmonare della Granulomatosi di Wegener (GW). Il paziente è stato quindi sottoposto a fibrobroncoscopia ed a TAC ad alta risoluzione del torace che hanno evidenziato i seguenti reperti:
· Fibrobroncoscopia (17/1): esame eseguito per via nasale; reperto di normalità in laringe e trachea; carena in asse, mobile, affilata e simmetrica; non alterazioni della pervietà e mobilità a carico di entrambi gli emisistemi bronchiali; mucosa bronchiale diffusamente iperemica e, specialmente a destra, con chiazze emorragiche; nel ramo laterale del bronco lobare medio è stato praticato lavaggio broncoalveolare (BAL) il cui esame citologico ha confermato il sospetto di alveolite emorragica (tappeto di emazie, presenza di siderofagi) (Figura 3 ); la presenza di una elevata percentuale di neutrofili (24,7%) indica la secondarietà dell'alveolite emorragica a capillarite polmonare; sviluppo di flora batterica normale all'esame colturale del broncoaspirato ed assenza di forme acido-alcool resistenti all'esame dello stesso previo arricchimento;
· TAC ad alta risoluzione del torace (19/1): aree plurifocali di incrementata attenuazione parenchimale "a vetro smerigliato" (Figura 4 ) diffuse ad entrambi i campi polmonari, con prevalente impegno dei lobi superiori e degli apici dei lobi inferiori; presenza di bronchioloectasie e di rari micronoduli mantellari.
Reperto di normalità all'ECG.
Alla Visita ORL (15/1) lo Specialista rilevava un reperto otoscopico nella norma e presenza di stomatite ulcero-necrotica; alla rinoscopia anteriore mucosa rosea, ma non rinorrea né lesioni di tipo granulomatoso nelle fosse nasali. Al controllo ORL del 27/1 alla rinoscopia anteriore, dopo asportazione di crosta del vestibolo nasale, lo Specialista rilevava la presenza di piccole lesioni di tipo granulomatoso nelle fosse nasali, mentre nettamente migliorata era la stomatite ulcero-necrotica.
L'esame istologico della biopsia gengivale (15/1) ha dimostrato un reperto compatibile con gengivite necrotico-purulenta.
Nel corso della degenza il paziente è stato trattato con 6-metilprednisolone 1 g/die a bolo ev per 3 giorni (16, 17 e 18/1) e quindi con prednisone 75 mg/die e ciclofosfamide, dapprima 500 mg a bolo ev il 19/1 e il 26/1 e quindi per via orale; la terapia immunosoppressiva è risultata ben tollerata. Il paziente è stato trattato inoltre con 2 unità di emazie deleucocitate, ketoprofene, antiacidi, omeprazolo, clodronato per infusione ev, sali di calcio e vitamina D3, nistatina.
L'Rx del torace ripetuto il 29/1 ha dimostrato la completa risoluzione delle opacità interstiziali "a vetro smerigliato" (Figura 5 ).
Poiché ai controlli umorali seriati si è rilevato un progressivo incremento della creatininemia (da 0,8 mg/dl il 12/1 a 2,5 mg/dl il 6/2), della azotemia (da 34 mg/dl il 12/1 a 95 mg/dl il 6/2), in data 8 e 9/2 è stato ripetuto il trattamento con 6-metilprednisolone 1 g a bolo ev. Al controllo umorale del 12 e del 15/2 la creatininemia è risultata pari a 2,1 mg/dl e 2,2 mg/dl, rispettivamente e l'azotemia a 83 mg/dl 86 mg/dl.
Alla dimissione (20/2) le condizioni cliniche del paziente erano soddisfacenti; il paziente era apirettico dal 25/1; regredite le lesioni ulcerative del cavo orale; nei limiti i valori pressori (130/70 mmHg). Al controllo umorale del 5/2 si rilevava un lieve aumento della VES (21 mm/1h) e la normalità della PCR (3,45 mg/L).
A domicilio era stato consigliato di proseguire il trattamento con prednisone a scalare e con ciclofosfamide, oltre a quello con omeprazolo, antiacidi, nistatina, sali di calcio, vitamina D3 e alendronato.
Al controllo ambulatoriale del 7/3 il paziente era asintomatico, la creatininemia era pari a 1,78 mg/dl e l'esame delle urine dimostrava la presenza di microematuria (Hb: +++; GR numerosi) e di proteinuria in tracce. Al controllo umorale del 22/3 si confermavano il lieve aumento della VES (20 mm/1h), la normalità della PCR (0,22 mg/dl) ed una ulteriore riduzione della creatininemia (1,40 mg/dl); l'azotemia era pari a 71,4 mg/dl; all'esame delle urine microematuria (Hb: ++; GR: discreto numero) ed assenza della proteinuria. Anche al controllo clinico del 7/4 il paziente era asintomatico e gli accertamenti umorali del 4/4 dimostravano una ulteriore riduzione della creatininemia (1,14 mg/dl) e della azotemia (52,9 mg/dl); assente la proteinuria e ridotta la microematuria (Hb: +; GR: rari). Emorragia alveolare e Granulomatosi di Wegener

L'emorragia alveolare si rileva in una percentuale variabile dal 12% (1) al 42% (2) dei pazienti con GW e può rappresentare la manifestazione d'esordio della malattia (3). I sintomi dell'emorragia alveolare sono rappresentati dalla dispnea e dalla emoftoe; quest'ultima, sebbene frequente, può tuttavia mancare (4). L'entità dell'emorragia alveolare può essere tale da determinare una insufficienza respiratoria acuta che richiede la ventilazione meccanica (5). L'esame radiologico del torace dimostra la presenza di infiltrati alveolari diffusi bilaterali, anche se si possono riscontrare addensamenti lobari o unilaterali in rapporto alla sede dell'emorragia alveolare. Le indagini funzionali dimostrano un aumento della diffusione del monossido di carbonio dovuto all'accumulo di emoglobina negli spazi alveolari (6). L'indagine di primaria importanza per la diagnosi è la fibrobroncoscopia con BAL che dimostra la presenza, oltre che di numerose emazie, di siderofagi (macrofagi alveolari ricchi di emosiderina) (Figura 3), specie se l'emorragia alveolare non è acuta (4). Nella GW l'emorragia alveolare è secondaria ad una capillarite alveolare (7) e può essere subclinica, come indicato dalla presenza nel BAL di una percentuale di siderofagi > 5% e correla con l'attività di malattia (8). L'emorragia alveolare deve essere sospettata anche in assenza di emoftoe ma in presenza di una rapida diminuzione dei livelli di Hb e di infiltrati alveolo-interstiziali all'Rx del torace. Il trattamento si basa sull'impiego di alte dosi di corticosteroidi (6-metilprednisolone 1 g/die ev per 3 giorni, quindi prednisone 1 mg/Kg/die a scalare) e di ciclofosfamide (2 mg/Kg/die per os o 0,75-1 g/m2 ev ogni 4 settimane).

Bibliografia

(1) Hoffman GS, et al. Wegener granulomatosis: an analysis of 158 patients. Ann Intern Med 1992; 116: 488-98.

(2) Jayne DRW, et al. Severe pulmonary hemorrhage and systemic vasculitis in association with circulating anti-neutrophil cytoplasm antibodies of IgM class only. Clin Nephrol 1989; 32: 101-6.

(3) Bax J, et al. Acute fulminating alveolar hemorrhage as presenting symptom in Wegener's granulomatosis. Anticytoplasmic antibodies as a diagnostic tool. Eur J Respir Dis 1987; 71: 202-5.

(4) Specks U. Diffuse alveolar hemorrhage syndromes. Curr Opin Rheumatol 2001; 13: 12-7.

(5) Ter Maaten JC, et al. Respiratory failure in ANCA-associated vasculitis. Chest 1996; 110: 357-62.

(6) Greening AP, et al. Serial estimation of carbon monoxide diffusing capacity in intrapulmonary haemorrhage. Clin Sci 1981; 60: 507-12.

(7) Bosch X, et al. Antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated alveolar capillaritis in patients presenting with pulmonary hemorrhage. Arch Pathol Lab Med 1994; 118: 517-22.

(8) Schnabel A, et al. Subclinical alveolar bleeding in pulmonary vasculitides: correlation with indices of disease activity. Eur Respir J 1999; 14: 118-24.