Malattia Di Kawasaki

Storia
Il primo caso è stato descritto in Giappone nel 1961 dal Dr. Tomisaku Kawasaki come sindrome muco-cutanea linfonodale infantile.Nel 1970 furono descritti i primi casi di morte improvvisa con reperti autoptici che mostravano reperti di aneurismi coronarici e trombosi documentati successivamente anche all'ecocardiogramma e all'arteriografia. Nel 1983 furono per la prima volta impiegate le immunoglobuline ad alte dosi nella terapia della malattia.

Epidemiologia

Giappone: I dati sono raccolti ad intervalli di 2 anni dal 1970. Fino al 1994 erano stati descritti 128.306 casi.Il picco di insorgenza della malattia era ad 1 anno di età e l'85% dei casi si manifestava sotto i 5 anni d'età con un rapporto maschi/femmine di 1,5:1. Il tasso di mortalità è attualmente dello 0.08-0.1% con un rapporto maschi/femmine di 3:1. L'incidenza annuale è di circa 70-80 casi ogni 100.000 bambini sotto i 5 anni ma in alcuni anni particolari la malattia ha avuto un andamento epidemico con un aumento di oltre 6 volte dei casi registrati. (dicembre 1978- giugno 1979, gennaio 1982-giugno 1982, novembre 1985- maggio 1986). A differenza di altri paesi del mondo dove la malattia colpisce prevalentemente bambini di classi medio-elevate, in Giappone questa differenza tra classi socio-economiche non è evidente.

Stati Uniti: L'incidenza della malattia è nettamente inferiore, 10,3 casi ogni 100.000 bambini di età inferiore ai 5 anni.

Europa: Germania 2,9/100.000, Regno Unito 3,4/100.000, Italia: Uno studio retrospettivo (Tamburlini G et al 1984) eseguito nel nord-est del paese per gli anni 1981-82 riportava un'incidenza di 14,7 casi/100.000 bambini al di sotto dei 5 anni con una incidenza massima durante la stagione primaverile e autunnale.

Quadro clinico (Sintomi principali della malattia di Kawasaki)

La febbre elevata rappresenta la prima manifestazione della malattia. Può essere remittente o continua con valori tra i 38 - 40 °C. Generalmente dura 1-2 settimane, una durata superiore alle 4 settimane deve orientare verso altre diagnosi. Dopo 2-4 giorni di febbre compare una congiuntivite bilaterale e raramente alla lampada a fessura si può evidenziare una uveite. I sintomi oculari normalmente si risolvono in una settimana. Nello stesso periodo compaiono i sintomi a carico della cavità buccale che appare secca, labbra rosse con fissurazioni, formazione di croste e/o sanguinamenti. Il faringe è nettamente arrossato ma senza afte o vescicole nella cavità orale. La lingua può assumero l'aspetto a "fragola" come nella scarlattina. Le manifestazioni orali si risolvono in 2 settimane anche se l'arrossamento delle mucose può persistere per più tempo. La linfoadenopatia cervicale dolorosa compare in genere in contemporanea con la febbre. La linfoadenomegalia è fissa, non fluttuante e talvolta può simulare una parotite. Da 1 a 5 giorni dall'esordio compare un esantema con aspetto pseudomorbilloso o orticarioide o a tipo eritema multiforme o scarlattiniforme. Altri segni sono l'arrossamento delle palme delle mani e piedi a volte con edema duro. L'esantema scompare con la cessazione della febbre. La desquamazione cutanea inizia dalle regioni periungueali e può estendersi fino ai polsi (Fig.1).

Le complicanze più serie sono a carico del sistema cardiovascolare. Durante la fase acuta in più dell'80% dei casi sono presenti segni di cardite con soffio, ritmo di galoppo e riduzione dei toni all'ascoltazione. Segni elettrocardiografici tipici sono un allungamento del PR e del QT, la presenza di un'onda Q, bassi voltaggi e presenza di aritmie e modificazioni del tratto ST-T. Al Rx del torace può evidenziarsi una cardiomegalia dovuta alla miocardite e/o pericardite. All'ecocardiogramma possono essere presenti modificazioni dei vasi coronarici come dilatazioni o aneurismi (Fig 2). Nei pazienti con angor o infarto è indispensabile eseguire una coronarografia (Fig.3).
Raramente possono essere dimostrati aneurismi nelle arterie periferiche e aspetti di necosi alle esterimità sono molto rari.
Durante la fase acuta possono essere presenti sintomi gastrointestinale come dolore addominale, vomito, diarrea, subittero con lieve aumento delle transaminasi. Raro un ileo paralitico.
Sintomi neurologici come irritabilità, paralisi faciale, convulsioni e perdita di coscienza dovuta a encefalite, possono essere presenti. Un'artrite a carico sia delle grandi che piccole articolazioni è presente nel 20-30% dei casi. Altri segni sono la comparsa di una lieve proteinuria, pustole sui gomiti, ginocchia e glutei, tosse non produttiva con normali reperti obiettivi e radiologici del torace e la comparsa di solchi ungueali dopo 2-3 mesi dall'esordio della malattia.

Diagnosi differenziale e Esami di Laboratorio

Come intuibile dalla descrizione del quadro clinico, la diagnostica differenziale è quanto mai varia ed include essenzialmente tutte le malattie febbrili associate a rash tipiche della popolazione pediatrica. Comunque alcuni reperti di laboratorio sono suggestivi della Malattia di Kawasaki:

• Leucocitosi con formula spostata a sinistra

• Aumento marcato di VES e PCR

• Trombocitosi

• Negatività del TAS e streptozyme

• Negatività del tampone faringeo e delle emocolture

• Pleiocitosi nel liquido cefalorachidiano

• Lievi aumenti dlle transaminasi

• Dimostrazione nella fase acuta della positività di ANCA e anticorpi anticellule endoteliali (AECA).

Aspetti Patologici

Il quadro patologico più importante è rappresentato da una vasculite sistemica con interessamento dei vasi di medie dimensioni come ,principalmente, le coronarie e le arterie interlobulari dei reni.L'angioite del Kawasaki è caratterizzata da una infiammazione acuta della durata di circa 7 settimane con o senza aspetti di necrosi fibrinoide. Il decorso della angioite può essere distinto in 4 fasi:

• Fase 1: inizia durante le prime 2 settimane, è caratterizzato da perivasculite dei piccoli vasi, delle piccole arterie e vene. Segue una infiammazione dell'intima, dell'avventizia e dell'area perivascolare delle arterie di medie e grandi dimensioni, con edema e infiltrazione di leucociti e linfociti.

• Fase 2: inizia intorno alla seconda settimana e dura per circa altre 2 settimane ed è caratterizzato da una riduzione dei processi infiammatori nei piccoli vasi. Possono comparire gli aneurismi con trombi e le stenosi nei vasi di medie dimensioni in particolare nelle coronarie. Raramente è presente una panvasculite nel grosse arterie. C'è edema nella parete vasale con infiltrazione di monociti.

• Fase 3: dalla 4° alla 7° settimana vie ulteriore riduzione dell'infiammazione nei piccoli vasi e formazione di granulomi nei vasi di medie dimensioni

• Fase 4: oltre la 7° settimana si formano cicatrici, ispessimento intimale, formazione di aneurismi e occlusioni trombotiche e stenosi nelle medie arterie. L'angioite si evidenzia nelle sia nelle arterie di medio che di grosso calibro dal cuore alle iliache. Nelle autopsie in circa il 90% delle coronarie e nel 17-38% delle arterie iliache sono presenti aneurismi. possono inoltre evidenziarsi aspetti di pericardite, endocardite, colangite, pancreatite, scialoadenite, meningite e linfoadenite.

Eziologia

L'eziologia è sconosciuta. Si sospetta che agenti microbici o altri non infettivi possano innescare una abnorme reazione immunologica. A tal proposito sono state formulate numerose ipotesi ma nessuna confermata definitivamente. Numerosi batteri (propionobacterium acnes, Streptococcus sanguis) e virus (Epstein-Barr, retrovirus) sono stati proposti come agenti eziologici. Tra gli agenti non infettivi sono stati presi in considerazione detergenti e composti del mercurio.Più recentemente i superantigeni della sindrome dello shock tossico sono stati proposti come agenti eziologici ma il dato è solo speculativo.

L'ipotesi corrente per lo sviluppo della vasculite nella fase acuta della malattia di Kawasaki sostiene una attivazione del sistema immune con produzione di citochine e anticorpi. La citochine (gamma-interferone, TNF e IL1 in particolare) interagirebbero con le cellule endoteliali dando luogo alla formazione di neo-antigeni. Gli anticorpi prodotti nei confronti di questi neo-antigeni porterebbero alla vasculite e al danno endoteliale. durante la fase acuta, nei pazienti, si osserva una marcata riduzione nei CD8+ suppressor/cytotoxic T cells e una aumento nelle cellule Ia/DR CD4+ T-cells. Si riscontrano anche aumenti significativi delle cellule B circolanti che producono spontaneamente IgG e IgM. Importante la recente dimostrazione di anticorpi anti cellule endoteliali (AECA)

Terapia

La terapia reidratante è necessaria in bambini con febbre elevata e spesso inadeguato apporto di liquidi. Gli antibiotici non sono di alcuna utilità ma andrebbero somministrati fino a che non si è esclusa una infezione batterica. Nei bambini con miocardite grave potrebbero rendersi necessari diuretici, agenti inotropi o a volte l'impianto di pacemakers. L'interessamento delle arterie coronariche per mezzo della ecocardiografia bidimensionale dovrebbe essere monitorato settimanalmente nel primo mese di malattia. Se viene dimostrata la presenza di alterazioni coronariche si inizia l'infusione di alte dosi di immunoglobuline (2 gr/kg in 8-12 ore). Generalmente si aggiunge aspirina 80-100 mg/kg/die fino a che è presente febbre.Basse dosi di aspirina (3-5 mg/kg/die) sono proseguite fino a che non si osserva regressione della malattia coronarica. Se si riscontra la presenza di aneurismi di grosse dimensione, il rischio di ostruzione o stenosi è aumentato e epr tale motivo è utile iniziare terapia anticoagulante anche con warfarin. Un trattamento prolungato diventa necessario se sono dimostrate gravi alterazione coronariche e l'ecocardiogramma bidimensionale deve essere eseguito ad intervalli di un anno. Nei pazienti con stenosi coronarica è consigliabile l'esecuzione di test da sforzo ed eventualmente scintigrafia miocardica con tallio. Nei pazienti con stenosi grave è consigliabile la coronarografia ed eventuale intervento di bypass coronarico.
I pazienti con Kawasaki anche senza malattia coronarica sono più a rischio di sviluppare nel tempo malattia aterosclerotica pertanto un follow-up prolungato è consigliabile.

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