Dott. Paolo Manganelli Dipartimento Osteo-Articolare

  La Poliarterite Nodosa (PAN) è una vasculite necrotizzante delle arterie di medio o piccolo calibro senza glomerulonefrite o vasculite delle arteriole, capillari o venule (1). La PAN classica, descritta originariamente da Kussmaul e Maier nel 1866, va tenuta distinta dalla Micropoliangioite o Poliarterite (Poliangioite) Microscopica (PAM) (vedi relativo capitolo). La PAN classica è una malattia rara, con uguale frequenza in entrambi i sessi ed età d’esordio più frequente fra i 40 e i 60 anni.

  La neuropatia periferica, presente nel 50-70% dei casi, può essere la manifestazione iniziale della PAN, avere un esordio acuto con dolore e parestesie nel territorio di distribuzione di un nervo periferico, seguiti dopo alcune ore o alcuni giorni da un deficit motorio e sensitivo dello stesso nervo periferico (mononeurite). Possono essere successivamente interessati altri nervi periferici in maniera asimmetrica realizzandosi il quadro di una mononeurite multipla; il danno nervoso, nella sua successiva evoluzione, può esitare in una polineuropatia simmetrica che coinvolge tutte le modalità sensitive e le funzioni motorie. Meno frequente è l’interessamento del sistema nervoso centrale caratterizzato da cefalea, epilessia, stroke, emorragia cerebrale e dalla neuropatia dei nervi cranici.

  Le manifestazioni cutanee comprendono porpora palpabile, ulcere, livedo reticularis, noduli sottocutanei e alterazioni ischemiche delle estremità delle dita. Le lesioni cutanee possono essere focali o diffuse e sono in genere più marcate agli arti inferiori.

  L’interessamento muscolare è rappresentato, oltre che dalle mialgie, da dolore ischemico e claudicatio intermittens, quest’ultimi dovuti a vasculite delle arterie dei muscoli scheletrici; non infrequenti sono i dolori crampiformi, specie notturni, ai polpacci; infrequente una miopatia generalizzata con incremento della creatinfosfochinasi (CPK). Il rilievo all’elettromiografia di alterazioni di tipo miopatico in un paziente con sintomi muscolari consente di identificare la sede ove eseguire la biopsia, aumentando in tal modo la probabilità di un risultato positivo per vasculite. Rara è la claudicatio intermittens della masticazione per ischemia dei muscoli masseteri secondaria a vasculite dell’arteria temporale.

  L’interessamento dell’apparato gastrointestinale (23-70% dei casi) è rappresentato da dolore addominale, intermittente o continuo, spesso aggravato dal pasto (angina abdominis), diarrea, infarto intestinale e da manifestazioni emorragiche (ematemesi, melena, ematochezia); è dovuto alla vasculite del tratto gastrointestinale superiore od inferiore, più frequentemente dell’intestino tenue. In alcuni casi il quadro clinico può essere dominato dalla colecistite o dalla appendicite acuta dovute alla vasculite, rispettivamente, delle arterie cistica ed appendicolare.          

  L’interessamento renale (35% dei casi) è rappresentato da lesioni a carattere stenosante delle arterie interlobulari ed arciformi con ischemia secondaria dei glomeruli dipendenti e conseguente insufficienza renale cronica (nefropatia vascolare). La nefropatia vascolare è responsabile anche di infarti renali multipli. L’ipertensione arteriosa è dovuta all’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, secondaria alle alterazioni vascolari intrarenali (ipertensione renovascolare). L’esame angiografico dimostra un reperto caratteristico, anche se non patognomonico, della PAN rappresentato da microaneurismi (dilatazioni della parete delle piccole arterie intrarenali) la cui incidenza varia dal 13 al 60% delle casistiche (7) e che possono andare incontro a rottura spontanea con conseguente ematoma perirenale o sottocapsulare (8). In alcuni casi è stato riportato l’interessamento ureterale con conseguente idronefrosi non-ostruttiva (9).

  L’interessamento polmonare nella PAN classica è infrequente ed è dovuto alla vasculite delle arterie bronchiali con risparmio di quelle polmonari.

  L’interessamento cardiaco è anch’esso poco frequente (10% dei casi) e rappresentato dalla cardiopatia ischemica dovuta a vasculite delle coronarie (angina pectoris, infarto del miocardio) e dalla insufficienza cardiaca congestizia secondaria alla insufficienza coronarica o a severa ipertensione arteriosa.

  Il quadro clinico della PAN può comprendere inoltre l’orchite (20% dei casi), più frequente nella PAN con interessamento gastrointestinale e, in particolare, in quella associata a HBV e manifestazioni oculari, quali la retinopatia tossica con emorragie, essudati e distacco della retina. In alcuni casi la PAN esordisce con lesioni simil-tumorali a carico della mammella, del pancreas, dell’apparato genitale maschile (testicolo, vescichette seminali, epididimo, scroto), dell’ovaio, della vescica e del rene (10).

1.     Perdita di peso ³ 4 Kg (dall’inizio della malattia e non dovuto a dieta o ad altri fattori)

2.     Livedo reticularis 

3.     Dolore o dolorabilità alla palpazione del testicolo (non dovuti a infezione, trauma od altre cause)

4.     Mialgie, debolezza muscolare o dolorabilità alla palpazione dei muscoli delle gambe (mialgie diffuse con risparmio dei cingoli scapolare e pelvico)

5.     Mononeuropatia o polineuropatia

6.     Pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg

7.     Aumento dell’azotemia (> 40 mg/dl) o della creatinina (> 1,5 mg/dl) (non dovuto a disidratazione o ad ostruzione)

8.     Positività di HBV (presenza di HBsAg o anti-HBsAg)

9.     Alterazioni angiografiche (presenza di aneurismi od occlusioni delle arterie viscerali non dovute ad arteriosclerosi, displasia fibromuscolare od altre cause non-infiammatorie)

10. Biopsia di un’arteria di piccolo o medio calibro contenente polimorfonucleati (presenza di granulociti o granulociti e leucociti mononucleati nella parete arteriosa). 

  La presenza di 3 o più criteri determina ha una sensibilità dell’82,2% ed una specificità dell’86,6% (13).

Prognosi. La prognosi della PAN è severa nei pazienti non trattati con corticosteroidi poiché il tasso di sopravvivenza a 5 anni è del 12-13% rispetto a quella del 48-53% dei pazienti trattati con tali farmaci (14,15). Nei pazienti con PAN l’impiego della ciclofosfamide in associazione ai corticosteroidi al momento della diagnosi non ha ulteriormente migliorato la prognosi in termini di sopravvivenza, ad eccezione dello studio retrospettivo di Leib et al (tasso di sopravvivenza a 5 anni dell’80%) (15). In un recente studio prospettico condotto in Francia riguardante una casistica di 278 pazienti affetti da vasculiti sistemiche (63 da PAN HBV-associata, 93 da PAN non-HBV-associata, 64 da sindrome di Churg-Strauss e 58 da poliangioite microscopica) è stato rilevato che la mortalità era più elevata rispetto a quella riscontrata nella popolazione generale, soprattutto entro i primi 18 mesi del followup, ed era significativamente associata con la severità della malattia (16). Tale studio ha inoltre dimostrato che la sopravvivenza era migliore nei pazienti che, affetti da malattia più severa, erano stati trattati con l’associazione di corticosteroidi e ciclofosfamide (16). Frequenti sono le recidive della malattia con manifestazioni cliniche simili a quelle dell’esordio. Abu-Shakra et al (17) hanno riportato che solo l’8% di 13 pazienti con PAN avevano una prolungata remissione della malattia indotta dalla terapia rispetto al 58% di 12 pazienti con sindrome di Churg-Strauss. Inoltre, un decorso clinico caratterizzato dall’alternarsi di recidive e remissioni è stato osservato nell’83% dei pazienti con PAN e nel 42% di quelli con sindrome di Churg-Strauss. Secondo Guillevin et al (18), l'interessamento renale (proteinuria >1g/24h; insufficienza renale: creatinina >1,58 mg/dl) e quello gastrointestinale rappresentano i componenti del "five-factors score" (FFS) con significato prognostico più severo. Il FFS è un buon predittore della mortalità a 5 anni dei pazienti con PAN. Infatti, se il FFS è 0 la mortalità è pari all’11,9%, quando il FFS è 1 la mortalità è pari al 25,9% e per FFS >2 la mortalità è pari al 45,9%.

Terapia. Il trattamento della PAN deve essere differenziato a seconda che la malattia sia primaria o associata ad infezione da HBV (19) o HCV od associata alla leucemia a cellule capellute.

  Il trattamento della PAN primaria si basa sull’impiego dei corticosteroidi (6-metilprednisolone 15 mg/Kg a bolo ev per 1-3 giorni, seguito da prednisone 1 mg/Kg/die o dosi equivalenti di 6-metilprednisolone, a scalare e quindi, in assenza di recidiva, sospendere dopo 9-12 mesi di terapia) e della ciclofosfamide (2 mg/Kg/die per os o 0,6 g/m² a bolo ev mensile per un anno). L’aggiunta della plasmaferesi ai corticosteroidi da soli (20) o associati alla ciclofosfamide (21) non dà risultati superiori a quelli ottenuti con il solo trattamento farmacologico. Il trattamento con ciclofosfamide richiede una adeguata idratazione del paziente e, quando l’alchilante viene somministrato a bolo ev, l’impiego di un uroprotettore (Mesna). Importante è inoltre, specie in presenza di una significativa linfopenia, sopratutto se dovuta ad una marcata riduzione dei linfociti T CD4+ (£ 250 cellule/mm³), il trattamento profilattico della polmonite da Pneumocystis carinii con cotrimossazolo (trimetroprim 160 mg e sulfametossazolo 800 mg/die per 3 giorni la settimana) (22). L’ipertensione arteriosa può essere controllata dagli ACE-inibitori; tuttavia, questi farmaci possono aggravare la funzione renale per la rimozione dell’effetto della angiotensina II sulla autoregolazione e il mantenimento del filtrato glomerulare; in questo caso è indicato l’impiego di un calcio-antagonista (23).

  Il trattamento della PAN associata a HBV prevede in una prima fase l’impiego di corticosteroidi per un breve periodo (prednisone 1 mg/Kg/die per una settimana quindi a scalare sino alla sospensione alla fine della seconda settimana) per ottenere un rapido controllo delle manifestazioni cliniche più severe della malattia, seguiti da un agente antivirale, quali la vidaribina (24) o l’Interferone-alfa (IFN-a)2b, associato alla plasmaferesi (25). Di recente è stato riportato un paziente con PAN HBV-associata responsiva al trattamento combinato con prednisolone, IFN-a2b e lamivudina (26) e un altro con PAN non-responsiva alla monoterapia con  IFN-a2b che ha avuto una buona risposta clinico-virologica al trattamento combinato con IFN-a2b, lamivudina, plasmaferesi e corticosteroidi (27). Anche il trattamento della PAN HCV-associata si basa sull’impiego di prednisone, plasmaferesi e IFN-a (4).

  L’IFN-a rappresenta il trattamento d’elezione della PAN associata alla leucemia a cellule capellute (28).