Vasculiti del Sistema Nervoso Centrale e Periferico

A cura del Prof Franco Gemignani e Prof. Adriana Marbini. Istituto di Neurologia, Università di Parma.

VASCULITI DEL SISTEMA NERVOSO PERIFERICO.

  1) Generalità

Le vasculiti del sistema nervoso periferico (SNP) sono caratterizzate da infiammazione dei vasa nervorum (specialmente arteriole dell'epinervio, di dia­metro 30-300 µ), che determina lesioni ischemiche del nervo, configuranti la neu­ropatia vasculitica (1).

Le neuropatie vasculitiche si presentano solitamente nel contesto di una va­sculite sistemica, ma sono 
note anche vasculiti primitive o isolate del SNP.

L'incidenza è molto bassa, anche se non precisamente determinata, e differente per le varie forme.

La vasculite dei vasa nervorum presenta una predominanza di linfociti T e macrofagi nell'infiltrato va­sale, e il meccanismo primario del danno vasale sem­bra consistere in un processo immuno-mediato dipendente dai linfociti T (2). Tali aspetti 
sono simili in tutti i sottotipi di neuropatia vasculitica, sia isolata che associata a vasculiti sistemiche; la presenza di reazione leucocitoclastica è invece estremamente rara nel SNP (2,3).

  2) Quadro clinico

Il quadro più tipico, benchè non frequente (10-15% dei casi), è quello di mononeuropatia multipla, con deficit sensitivi e/o motori nel territorio di più nervi periferici, con comparsa simultanea o distanziata nel tempo. Più fre­quen­ti sono la polineuropatia asimmetrica, o mononeuropatia multipla esten­siva, e la polineuropatia distale simmetrica sensitivo-motoria, che risultano pro­babilmente da un interessamento vasculitico diffuso a vari livelli dei tron­chi nervosi, con sommazione a 
livello distale di deficit multipli (4).

L'indagine elettromiografica (EMG) ed elettroneurografica (ENG), necessarie per la conferma della presenza e del tipo di neuropatia periferica, dimostra­no alterazioni a tipo di degenerazione assonale.

Al quadro neurologico si possono associare o meno, a seconda del sottotipo di neuropatia vasculitica, segni e sintomi sistemici (febbre, astenia, malessere generale, calo ponderale, artralgie, mialgie, poliar­trite simmetrica) e altre
 manifestazioni proprie della malattia di base.

  3) Forme cliniche

Vasculite isolata del SNP.

La biopsia del nervo può evidenziare alterazioni vasculitiche dei vasa nervorum, spesso insospettate, in pazienti con neuropatie periferiche in assenza di vasculite sistemica (4-8). Tali forme di neuropatia vasculitica non sistemica, inizialmente considerate molto rare, arriverebbero a rappre­sentare circa un terzo delle neuropatie vasculitiche (5-7). E' tuttora 
controverso se questa forma rappresenti un'entità autonoma di vasculite organo-specifica, oppure un'espressione ristretta o localizzata di vasculite sistemica: la prima possibilità è sup­por­tata dal fatto che generalmente non compaiono 
manifestazioni di vasculite si­stemica neppure in un follow-up a lungo termine (5), mentre in favore della seconda ipotesi 
sta il riscontro non raro di lesioni vasculitiche subcliniche concomitanti a livello muscolare (6).

Le manifestazioni sono prevalentemente a tipo di mononeuropatia multipla (60%), mentre nei restanti casi vi è una polineuropatia generalizzata, asimmetrica (15%) o simmetrica (25%) (5). In questa forma vi è qua­si sempre una risposta favorevole alla terapia immunosoppressiva, e la prognosi è migliore rispetto alle neuropatie associate a vasculiti sistemiche: Dyck et al (5) descrivono un decorso complessivamente benigno in una casistica di 20 pazienti con neuropatia vasculitica 
non sistemica, di cui nessuno deceduto a seguito della malattia a un follow-up fino a 35 anni (media, 11.5 anni).

  Neuropatia associata ad arterite temporale.

E' stata dimostrata una neuropa­tia periferica nel 14% dei pazienti di una estesa casistica, in forma di polineuropatia diffusa nella metà dei casi (9). Molti pazienti han­no presentato migliora­mento della polineuropatia con terapia steroidea, 
suggestivo di una patogenesi disimmune; in una mino­ranza di casi la presenza di mono­neuropatia o mono­neuropatia multipla ad esordio acuto suggeriva una patogenesi ischemica, tuttavia il ca­libro dei vasi interessati dall'arterite gigantocellulare è maggiore di quello delle arteriole epineuriali colpite nella neuropatia vasculitica.

  Neuropatia associata al gruppo della poliarterite nodosa.

La neuropatia peri­ferica è presente in circa la metà dei casi di poliarterite nodosa, soprattutto come mononeuropatia 
multipla o polineuropatia asimmetrica, e in un terzo dei casi rappresenta la manifestazione d'esordio (10). Nelle forme focali più frequentemente colpito è il nervo peroneo, e il nervo ulnare per quel che riguarda gli arti superiori (6). La neuropatia 
presenta, tipicamente, un esordio improvviso, spesso accompagnato da dolore.  

   Neuropatia associata a granulomatosi di Wegener

In un'ampia casisti­ca di 324 pazienti con granulomatosi di Wegener, si sono riscontrate manifestazioni neurologiche nel 33.6%, costituite per la metà da neuropatie periferiche, in larga prevalenza di tipo multifocale, con interessamento 
soprattutto del nervo peroneo, e del nervo ulnare per quel che riguarda gli arti superiori (11). Quest'ultimo aspetto accomuna poliarterite nodosa e granuloma­tosi di Wegener, ma questa è anche caratterizzata da fre­quente interessamento dei nervi cranici, e in particolare da oftalmoparesi, attribuita a infiltrazione granulomatosa dell'orbita o del seno cavernoso (11).

  Neuropatia associata a sindrome di Churg-Strauss.

La neuropatia periferica si manifesta in più della metà dei pazienti (12,13), generalmente come mono­neuropatia multipla in fase iniziale, e successiva evoluzione in polineuropatia asimmetrica (12,14). La neuropatia peri­fe­rica è general­men­te tardiva rispetto all'asma, manifestazione di esordio (laten­za di 1-31 anni, media 9.1, secondo Hattori et al -14), ma di solito precede l'interes­sa­mento viscerale e cutaneo. La biopsia del nervo dimostra de­generazione assonale secondaria a 
vasculite necrotizzante epineuriale, con infiltrati costi­tui­ti da linfociti T CD8+ e CD4+, e in misura minore da eosinofili (14).
 In circa metà dei casi vi è un rapido miglioramento della neuro­patia con trattamento steroideo, e stabilizzazione a lungo termine, mentre nei pa­zien­ti in cui non si osserva una pronta risposta al trattamento vi è un'evoluzione sfavore­vole della neuropatia, e una maggiore incidenza di man­fest­zioni vasculitiche in altri distretti (14).  

  Neuropatia crioglobulinemica.

La prevalenza della neuropatia periferica è su­periore al 50%, con associazio­ne soprattutto alla crioglobulinemia di tipo 2° (15). La for­ma clinica di polineuropatia distale, simmetri­ca o, spesso, asimmetrica, con prevalenti manifestazioni disestesiche o dolo­ro­se, è più frequente della mononeuropatia multipla (15,16). Nella mag­gior parte dei casi vi è associazione con infezione da HCV, e le manifestazio­ni neuropatiche sembrano essere più severe nei pazienti
 HCV-positivi (16). Le alterazioni del nervo sono a carattere di degenera­zio­ne assonale su base ische­mica, con 
patogenesi vasculitica, a carico delle arteriole epineuriali, o microangiopatica a livello endoneuriale (15-18). E' stata di­mostrata la pre­sen­za di virus C a livello di cellule di tipo macrofagico nella biopsia del ner­vo (19). Mentre la vasculite epineuriale risulta essere di na­tu­ra cellulo-mediata, dipendente dai linfociti T, il danno microangiopatico potrebbe essere causato da deposito di immuno­complessi (18).

La terapia è fondata sul trattamento della malattia di base, con ricorso a te­ra­pia sintomatica per le frequenti manifestazioni di dolore neuropatico, o di sin­dro­me delle gambe senza riposo (20); vi sono inoltre segnalazioni aneddotiche di trattamento 
con alfa-interferone con migliora­mento della neuropatia (16,21), ma anche con effetto contrario (22).

  Neuropatia associata ad artrite reumatoide.

Una neuropatia vasculitica clinicamente significativa si manifesta in una mi­noranza di casi (tra 1% e 10%), rappresentando 
un elemento prognosticamente sfavorevole (23). Sono invece fre­quenti le neuropatie da intrappolamento, e neuropatie sensitive lievi o subcliniche.

  Neuropatia associata a sindrome di Sjögren.

La prevalenza della neuropatia periferica è attorno al 20%, in forma soprat­tutto di polineuropatia distale sim­metrica con possibili manifestazioni ve­ge­tative, più raramente come mononeuropatia (neuropatia trigeminale in parti­colare) o mononeuropatia multipla, e come neuronopatia sensitiva atassica (24). Quest'ultima sarebbe determinata da infiltra­zione di linfociti T a livello dei gangli sensitivi, mentre nelle altre forme è possibile una patogenesi vasculitica (25) o 
microangiopatica (24).

  Neuropatia associata a lupus eritematoso sistemico.

Una neuropatia periferica, ad espressione clinica variabile, è presente all'incirca nel 20% dei casi (26). Peraltro la 
patogenesi vasculitica è dimostrata solo in una minoranza dei casi, manifestantisi con mononeuropatia multipla, mentre sono ipotizzati meccanismi alternativi di tipo disimmune, non meglio chiariti (27).

  Neuropatia associata a sclerodermia.

La prevalenza della neuropatia periferica sarebbe attorno al 15%, essendo la neuropatia trigeminale la manifestazione più frequente (28). La patogenesi è proba­bil­mente di tipo microangiopatico (29), mentre non risulta documentata una 
neuropatia vasculitica.

  Neuropatia vasculitica paraneoplastica.

La neuropatia vasculitica può presentarsi come rara forma di sindrome para­neoplastica, specie in asso­ciazione con microcitoma polmonare e linfomi, con caratteri di mononeuropatia multipla o polineuropa­tia a decorso subacuto (30). Dati 
di laboratorio indicativi sono l'aumento della VES e la iperproteinorrachia; la biopsia del nervo è essenziale per dimostrare la microvasculite (30). La neuropatia può rispondere favorevolmente sia alla chemioterapia antineoplastica, che agli immunosoppressori (31).

  Neuropatia associata a vasculite infettiva.

In corso di AIDS, malattia di Lyme, lebbra, può essere presente una vasculite secondaria con lesioni ischemiche del nervo 
che si assommano alle lesioni infiammatorie proprie della malattia di base (32). Anche in corso di epatite C è stata riportata
 neuropatia vasculitica non legata a crioglobulinemia.  

  Neuropatia vasculitica associata a diabete.

Essendo stata riscontrata vasculite alla biopsia del nervo in pazienti diabe­tici con neuropatia prossimale o altre forme di neuropatia focale, si è ipotizzato che le lesioni vasali dovute al diabete possano talora stimolare una re­azione vasculitica secondaria con ulteriori danni ischemici del nervo (33). Benchè la terapia steroidea possa risultare molto efficace in tali casi, soprattutto sulla componente dolorosa, la strategia terapeutica va valutata con cautela, alla luce anche della frequente evoluzione spontaneamente favorevole, o autolimitantesi (34).

  4) Esami di laboratorio

Le indagini di laboratorio dimostrano le alterazioni tipiche della malattia di base nelle forme associate a vasculite sistemica, oltre ad elevati indici aspecifici di flogosi (VES, PCR, alfa1 e alfa2-globuline, fibrinogeno), anemia ipocromica normocitica
con iposideremia, leucocitosi, piastrinosi, ipergamma­globulinemia policlonale. Sono invece generalmente assenti 
alterazioni degli indici di laboratorio nella vasculite isolata del SNP.

  5) Diagnosi

La diagnosi di certezza è basata sulla biopsia del nervo, che dimostra vasculi­te necrotizzante dei vasa nervorum (in 
particolare le arteriole epineuriali, di diametro 30-300 µ) con infiltrato infiammatorio transmurale, e degenerazione assonale delle fibre nervose. Reperti non diagnostici, ma sug­gestivi, sono rappresentati da infiltrati infiammatori perivasali senza ne­crosi, o da ispessimento intimale delle arteriole (vasculite "guarita"), associati a degenerazione assonale a distribuzione multifocale (5). L'apporto diagnostico della procedura bioptica può essere incrementato eseguendo un prelievo associato 
di tessuto muscolare nel corso della biopsia di nervo, dato che la presenza di vasculite è talora di­mostrabile a livello del muscolo, benchè non riscontrata a livello del nervo (6).

Il riscontro di aspetti tipici alla biopsia del nervo è indispensabile per una diagnosi di vasculite isolata del SNP, mentre per 
una neuropatia che insorga in un contesto noto di vasculite sistemica, una diagnosi di probabile neuropatia vasculitica può essere formulata anche in assenza di biopsia del nervo, o con reperti non diagnostici, se il quadro neurologico è suggestivo (neuro­patia a distribuzione focale o asimmetrica, con esordio acuto accompagnato da dolore locale, in concomitanza con segni di attività della malattia sistemica).

  6) Terapia

Non essendo disponibili trials controllati sulla terapia delle neuropatie vasculitiche, le raccomandazioni terapeutiche sono basate sui meccanismi immunopatogenetici e sulle esperienze generali nel trattamento delle vasculiti sistemiche. Secondo Kissel e Rammohan (1) il trattamento di scelta è rappresentato dall'associazione di corticosteroidi a dosi elevate 
(prednisone, 1-1.5 mg/kg/die per 2-4 settimane) con immunosoppressore (ciclofosfamide, 2 mg/kg/die per os). I 
glucocorticoidi agiscono inibendo il reclutamento di polimorfonucleati e linfociti nella sede dell'infiammazione e le attività macrofagiche di chemiotassi, citotossicità e produzione di mediatori solubili; la ciclofosfamide (che ad alte dosi in acuto agisce soprattutto sui linfociti B) è attiva in somministrazione cronica sui linfociti T, inibendo la prolife­razione di soppressori e citotossici, e quindi intervenendo sui meccanismi cellulo-mediati, di cui è nota l'implcazione nelle neuropatie vasculitiche (2). In forme "fulminanti" può essere indi­cato l'impiego di metil­prednisolone in bolo endovenoso (1g/die in 6 sommi­nistra­zioni a giorni alterni); viceversa, in forme lievi può essere sufficiente la monoterapia steroidea. Il trattamento va proseguito fino a ottenere miglioramento o stabilizzazione; a questo punto il prednisone viene gradualmente ridotto (in genere, di 5 mg ogni 2 settimane), mentre la ciclofosfamide viene proseguita per circa un anno dopo la sospensione dello steroide. L'azatioprina 
può essere indicata in alter­nativa a ciclofosfamide in caso di intolleranza, mentre il possibile ruolo di altri agenti simili (ciclosporina, methotrexate, colchicina, dapsone) è ancora in discussione, come pure mancano significative evidenze sull'efficacia della plasmaferesi nelle neuropatie vasculitiche.

  Bibliografia

1. Kissel JT, Rammohan KW, Mendell JR. Pathogenesis and therapy of nervous system vasculitis. Clin Neuropharmacol 1991;14:28-48.
2. Kissel JT, Riethmann JL, Omerza J, Rammohan KW, Mendell JR. Peripheral nerve vasculitis: immune characterization of the vascular lesions. Ann Neurol 1989;25:291-297.
3. Satoi H, Oka N, Kawasaki T, Miyamoto K, Akiguchi I, Kimura J. Mechanisms of tissue injury in vasculitic neuropathy. Neurology 1998;50:492-496.
4. Kissel JT, Slivka AP, Warmolts JR, Mendell JR. The clinical spectrum of ne­crotizing angiopathy of the peripheral nervous system. Ann Neurol 1985; 18:251-257.
5. Dyck PJ, Benstead TJ, Conn DL, Stevens JL, Windebank AJ, Low PA. Non­systemic vasculitic neuropathy. Brain 1987;110:843-854.
6. Said G, Lacroix-Ciaudo C, Fujimura H, Blas C, Faux N. The peripheral neuro­pathy of necrotizing arteritis: a clinicopathological study. Ann Neurol 1988; 23:461-465.
7. Hawke SHB, Davies L, Pamphlett R, Gao IP, Pollard JD, McLeod JG. Vasculitic neuropathy. A clinical and pathological study. Brain 1991;114:2175-2190.
8. Davies L, Spies JM, Pollard JD, McLeod JG. Vasculitis confined to peripheral nerves. Brain 1996;119:1441-1448.
9. Caselli RJ, Daube JR, Hunder GG, Whisnant JP. Peripheral neuropathic syndromes in giant cell (temporal) arteritis. Neurology 1988;38:685-689.
10. Bouche P, Léger JM, Travers MA, Cathala HP, Castaigne P. Peripheral neuro­pathy in sistemic vasculitis: clinical and electrophysiologic study of 22 patients. Neurology 1986;36:1598-1602.
11. Nishino H, Rubino FA, DeRemee RA, Swanson JW, Parisi JE. Neurological involvement in Wegener's granulomatosis: an analysis of 324 consecutive patients at the Mayo Clinic. Ann Neurol 1993;33:4-9.
12. Lanham JG, Elkon KB, Pusey CD, Hughes GR. Systemic vasculitis with asthma and eosinophilia: a clinical approach to the Churg-Strauss syndrome. Medicine 1984;63:65-81.
13. Sehgal M, Swanson JW, Deremee RA, Colby TV. Neurologic manifestations of Churg-Strauss syndrome. Mayo Clin Proc 1995;70:337-341.
14. Hattori N, Ichimura M, Nagamatsu M, Li M, Yamamoto K, Kumazawa K, Mitsuma T, Sobue G. Clinicopathological features of Churg-Strauss syndrome associated neuropathy. Brain 1999;122:437-439.
15. Gemignani F, Pavesi G, Fiocchi A, Manganelli P, Ferraccioli G, Marbi­ni A. Peri­pher­al neuropathy in essential mixed cryoglobulinaemia. J Neurol Neu­ro­surg Psy­ch­iatry 1992;55:116-120.
16. Apartis E, Léger J-M, Musset L, Gugenheim M, Cacoub P, Lyon-Caen O, Pierrot-Deseilligny C, Hauw J-J, Bouche P. Peri­pher­al neuropathy associated with essential mixed cryoglobulinaemia: a role for hepatitis C virus infection? J Neurol Neu­ro­surg Psy­ch­iatry 1996;60:661-668.
17. Nemni R, Corbo M, Fazio R, Quattrini A, Comi G, Canal N. Cryoglobulinaemic neuropathy. A clinical, morphological and immunocytochemical study of 8 cases. Brain 1988;11:541-552.
18. Bonetti B, Scardoni M,, Rizzuto N, Bonazzi ML, Zanusso GL, Chinaglia G, Mo­na­co S. T-cell-mediated epineurial vasculitis and humoral-mediated micro­angio­pathy in cryoglobulinaemic neur­opathy. J Neuroimmunol 1997;73:145-154.
19. Bonetti B, Invernizzi F, Monaco S, Rizzuto N, Scarpa A. Hepatitis C virus infection of peripheral nerves in type II cryoglobulinaemia. Virchows Arch 1999;434:533-535.
20. Gemignani F, Marbini A, DiGiovanni G, Salih S, Margarito FP, Pavesi G, Terzano MG. Cryoglobulinaemic neuropathy manifesting with restless legs syndrome. J Neurol Sci 1997;152:218-223.
21. Khella SL, Frost S, Hermann GA, Leventhal L, Whyatt S, Sajid MA, Scherer SS. Hepatitis C infection, cryoglobulinemia, and vasculitic neuropathy. Treatment with interferon alfa: case report and literature review. Neurology 1995;45:407-411.
22. Scelsa SN, Herskovitz S, Reichler B. Treatment of mononeuropathy multiplex in hepatitis C virus infection and cryoglobulinemia. Muscle Nerve 1998;21:1526-1529.
23. Puechal X, Said G, Hilliquin P, Coste J, Job-Delandre C, Lacroix C, Menkes CJ. Peripheral neuropathy with necrotizing vasculitis in rheumatoid arthritis: a clinicopathological and prognostic study of 32 patients. Arthritis Rheumatism 1995;38:1516-1529.
24. Gemignani F, Marbini A, Pavesi G, DiVittorio S, Manganelli P, Cenacchi G, Mancia D. Peripheral neuropathy associated with primary Sjögren's syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57:983-986.
25. Mellgren SI, Conn DL, Stevens JC, Dyck PJ. Peripheral neuropathy in primary Sjögren's syndrome. Neurology 1989;39:390-394.
26. Omdal R, Henriksen OA, Mellgren SI, Husby G. Peripheral neuropathy in systemic lupus erythema­tosus. Neurology 1991;41:808-811.
27. McCombe PA, McLeod JG, Pollard JD, Guo Y-P, Ingall TJ. Peripheral sensori­motor and autonomic neuropathy associated with systemic lupus erythema­tosus. Clinical, pathological and immunological features. Brain 1987;110: 533-549.
28. Hietaharju A, Jååskelåinen S, Kalimo H, Hietarinta M. Peripheral neuro­muscular manifestations in systemic sclerosis (scleroderma). Muscle Nerve 1993;16:1204-1212.
29. Di Trapani G, Tulli A, La Cara A, Laurienzo P, Mazza S, David P. Peripheral neuro­pathy in course of progressive systemic sclerosis. Acta Neuropathol 1986;72:103-110.
30. Oh SJ. Paraneoplastic vasculitis of the peripheral nervous system. Neurol Clin 1997;15:849-863.
31. Oh SJ, Slaughter R, Harrel L. Paraneoplastic vasculitic neuropathy: a treatable neuropathy. Muscle Nerve 1991;14:152-156.
32. Said G. Inflammatory neuropathies associated with known infections (HIV, leprosy, Chagas'disease, Lyme disease). In: Baillière's Clinical Neurology (JG McLeod ed) 1994;3:149-171.
33. Said G, Goulon-Goeau C, Lacroix C, Moulonguet A. Proximal diabetic neuro­pathy - Clinical aspects and morphological findings in the biopsy specimens of the intermediate cutaneous nerve of the thigh. Ann Neurol 1994;35:559-569.
34. Said G, Elgrably F, Lacroix C, Planté V, Talamon C, Adams D, Tager M, Slama G. Painful proximal diabetic neuro­pathy: Inflammatory nerve lesions and spontaneous favourable outcome. Ann Neurol 1997;41:762-770.  

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VASCULITI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE.

1) Generalità

Le vasculiti del sistema nervoso centrale (SNC) sono caratterizzate da in­fiam­mazione e necrosi dei vasi cerebrali di 
differente calibro, con lesioni focali che causano aneurismi, rottura vasale ed emorragia, e lesioni segmentarie, più frequenti, che determinano stenosi e occlusione vasale con conseguenti lesioni ischemiche cerebrali (1).

La vasculite a carico del SNC può presentarsi in associazione a una vasculite primitiva sistemica, o a una vasculite 
secondaria a connettivite o altre malattie sistemiche, oppure come vasculite primitiva o isolata del SNC.

La vasculite del SNC ha un'incidenza molto bassa, e rappresenta una causa ra­ra di ictus, anche limitatamente agli ictus giovanili: nell'ambito globale delle emorragie cerebrali e, rispettivamente, degli ictus ischemici e TIA costituirebbe circa lo 0.
2% e lo 0.1%, mentre nell'ambito degli ictus in pazienti al disotto dei 40 anni rappresenterebbe il 5% (2).

La patogenesi del­la infiammazione vascolare del SNC resta sconosciuta. Un processo cellulo-mediato appare molto probabile, in base alla presenza di pro­liferazione di cellule endoteliali e di infiltrati linfo­monocitari. Nelle lesioni non sono presenti autoanticorpi e complessi immuni. I segni istologici della malattia sono segmentali e disseminati attraverso 
l'encefalo e, talora, nel midollo spinale. In assenza di trattamento, possono comparire foci ulte­riori di infiammazione, e le lesioni iniziali progrediscono, divenendo stenotiche.

  2) Quadro clinico

Sono presenti sintomi e segni di variabile natura, relativi al SNC: cefalea, se­gni meningei, encefalopatia, sindromi psico-organiche, demenza, crisi epilettiche, ictus, paralisi di nervi cranici. Tali manifesta­zioni possono essere isolate, o associate a manifestazioni neuromuscolari, a segni di interessamento multiorgano, e a sintomi sistemici aspecifici (febbre, calo ponderale).

  3) Forme cliniche

Angioite isolata o primitiva del Sistema Nervoso Centrale.

L’angioite isolata del SNC é una vasculite del SNC idiopatica e ricorrente (3). Segni e sintomi sono ristretti al SNC, e 
includono cefalea, encefalopatie, accidenti vascolari, neuropatie craniali, e mielopatia, con evoluzione tendenzialmente subacuta. La cefalea è un sintomo preminente in almeno la metà dei pazienti. La situazione clinica che più suggerisce la dia­gnosi è la comparsa ex novo di cefalea e di encefalopatia, particolarmente se in associazione con segni multifocali. Sintomi e segni laboratoristici di in­fiammazione sistemica sono tipicamente assenti.

La diagnosi precisa può essere difficile, ed è classicamente fondata sulla presenza di aspetti clinici appropriati, assenza di segni infiammatori sistemici, e sui dati angiografici ed istologici. L'angiografia può dimostrare alte­razioni dei vasi 
intracranici suggestivi di vasculite, ma spesso è normale, oppure indicativa solo con indagini seriali (4); l'esame del liquor, che dimostra pleiocitosi linfocitaria, e la RM hanno più elevata sensibilità, ma mancano di specificità. L'indagine più significa­tiva sul piano diagnostico e prognostico è la biopsia cerebro-meningea, con la dimostrazione di aspetti di vasculite granulomatosa o linfocitaria (5).

La terapia è basata sulla combinazione di steroidi e ciclofosfamide, con monitoraggio mediante indagini seriali del liquor, 
RM, e angiografia, oltre che sul piano clinico. La prognosi è severa in quanto molti pazienti vengono ad exitus entro 1 anno, ma è possibile anche un'evoluzione ricorrente, e alcuni pazienti possono pre­sen­tare forme autolimitantisi (3). La presenza di alterazioni dello stato di coscienza e di segni di disfunzione cerebrale dif­fu­sa costituiscono elementi prognosticamente negativi, mentre l'evoluzione è più favorevole nei casi con manifestazioni focali (5).

  Vasculiti sistemiche dei grossi vasi

In corso di arterite temporale, le complicanze a carico dei vasi cerebrali, a tipo di TIA o ictus, sono rare (7%), e riguardano prevalentemente il circolo vertebro-basilare (6). Nelle complicanze cerebrali dell'arterite di Horton, come pure nei casi con perdita del visus, è indicato metil­prednisolone in bolo (500-1000 mg per 3 giorni), in alternativa alla terapia steroidea standard.

Nella malattia di Takayasu le manifestazioni neurologiche più frequenti sono sincopi e turbe visive, mentre ictus e TIA sono 
rari, e possono essere in relazione all'ipertensione, secondaria all'interessamento delle arterie renali.

  Vasculiti sistemiche dei medi vasi

Il danno del SNC nella poliarterite nodosa, molto più raro rispetto alla neuropatia periferica, può essere focale, a carattere di TIA, ictus, o crisi epilettiche, oppure diffuso, a tipo di encefalopatia. L'ictus può essere sia emorragico che ischemico, quest'ultimo come conseguenza diretta della vasculite, oppure causato dalla grave iper­tensione, o di natura cardioembolica. L'angiografia può evidenziare alterazioni aneurismatiche, oltre che aspetti di tipo vasculitico dei vasi intracranici (7).

La malattia di Kawasaki rappresenta una rara causa di encefalopatia o ictus nell'infanzia.

  Vasculiti sistemiche dei piccoli vasi

Nella granulomatosi di Wegener l'ictus è una manifestazione rara (13 casi su 324 pazienti nella casistica di Nishino et al  8), ed è in genere correlato a vasculopatia ipertensiva, più spesso che a vasculite dei piccoli vasi. Dato il piccolo calibro dei vasi prevalentemente interessati, l'angiografia è di solito negativa (9).

L'interessamento del SNC nella sindrome di Churg-Strauss, in forma di ictus, è molto più raro rispetto a quello del SNP (3 
casi su 47 nella serie di Sehgal et al - 10).

Nella malattia di Behçet  sono presenti manifestazioni centrali di varia natura nel 10-30% dei casi, di solito in fase 
consolidata della malattia, con manifestazioni cutanee e oculari avanzate.

L'interessamento del SNC è del tutto eccezionale anche nelle altre forme di vasculitie dei piccoli vasi, quali la poliangite microscopica, la porpora di Schönlein-Henoch, e le altre forme di vasculite da ipersensibilità.

  Vasculiti secondarie a connettiviti.

Il SNC è interessato nel 20-50% dei casi nel lupus eritematoso sistemico e connettiviti miste, molto raramente invece in 
corso di sclerodermia e artrite reumatoide (1).

Le manifestazioni neurologiche del lupus eritematoso sistemico (convulsioni, demenza, psicosi, ictus) possono costituirne la manifestazione di esordio, ma più spesso intervengono in fase più avanzata (in media dopo 4 anni), in periodi di attività 
della malattia. L'ictus è di solito di natura cardioembolica, mentre solo in rari casi è riconducibile a una vasculite dei vasi cerebrali.

Nel trattamento del lupus attivo con complicanze cerebrali sono indicati steroidi (prednisone, o metil­prednisolone in bolo), 
ed eventualmente ciclofosfamide, con associazione, nei casi di ictus, di terapia antiaggregante o, preferi­bil­mente, anticoagulante (specie nell'ictus cardioembolico, e in presenza di anticorpi anti-cardiolipina e lupus anticoagulante) (1).

  Vasculiti secondarie ad altre cause sistemiche

Le vasculiti del SNC sono state descritte in associazione a svariati agenti infettivi (batteri, funghi, spirochete, micobatteri, 
virus), soprattutto in pazienti immunodepressi. In particolare, l'infezione da herpes zoster può comportare una vasculite cerebrale focale (in associazione a zoster oftalmico), oppure un interessamento cerebrale diffuso (in associazione con manifestazioni cutanee a distanza). In corso di infe­zione da HIV si possono avere vasculiti cerebrali con manifestazioni di 
ictus ischemico o emorragico, oppure con evoluzione nel quadro di "AIDS-dementia complex".

In corso di neoplasie, in particolare malattie linfoproliferative, è possibile l'instaurarsi di vasculite del SNC in base a meccanismi patogenetici svariati, tra cui la riattivazione di agenti infettivi causata dall'immunodepressione legata alla 
malattia stessa, o all'uso di agenti citotossici; anche la radioterapia può indurre alterazioni vasculitiche dei vasi cerebrali.

Manifestazioni di ictus ischemico o emorragico si possono associare a uso di droghe, soprattutto cocaina, anfetamine, 
eroina, pentazocina, e simpaticomimetici. In alcuni casi è stata documentata una patogenesi vasculitica, con aspetti
 istologici simili a quelli della panarterite nodosa (11), ma vanno considerati altri possibili meccanismi di danno vasale 
indotto dalla droga, quali vasospasmo, ipertensione acuta, aumentata aggregazione piastrinica.

  4) Esami di laboratorio

Nella vasculite isolata del SNC sono di regola assenti alterazioni sierologiche, mentre sono quasi sempre presenti anomalie all'esame del liquor.

Nei casi di interessamento del SNC in corso di vasculiti sistemiche primitive o secondarie vi sono gene­ralmente alterazioni degli indici aspecifici di flogosi, che possono costituire un elemento utile per il monitoraggio dell'atti­vità della malattia; 
vanno inoltre ricercate le eventuali alterazioni sierologiche specifiche della malattia di base (ANCA, anticorpi anti-nucleo e anti-ENA, anti-DNA, auto­anticorpi organo-specifici, anti­corpi anti-cardiolipina, lupus anticoagulante, fattore reumatoide, crioglobuline etc).

  5) Diagnosi

L'ipotesi diagnostica di vasculite del SNC va considerata nel caso di deficit neurologici insorgenti in un quadro clinico di interessamento multisistemico, oppure per una sintomatologia neurologica isolata, soprattutto in soggetti di giovane o 
media età, che non risulti causata da più frequenti patologie quali scle­rosi multipla, neoplasie, malformazioni vascolari cerebrali, e vasculopatie cerebrali su base aterosclerotica, ipertensiva, cardioembolica.

Le indagini neuroradiologiche (TAC e RMN cerebrale) presentano spesso alterazioni aspecifiche. L’analisi del liquido cefalo-rachidiano rivela solo nella metà dei pazienti aspetti patologici, consistenti in una lieve pleiocitosi o 
iperproteinorrachia. L’angiografia è indagine più specifica, tuttavia in circa il 10% dei pazienti vi è solo un interessamento 
dei piccoli vasi e l’angiografia risulta normale. Un ulteriore problema è rappresentato dal fatto che le caratteristiche angiografiche non sono del tutto specifiche di vasculite, e aspetti patologici simili si possono osservare in vasculopatie non infiammatorie. L’angiografia può mostrare aree singole o multiple di "beading" lungo il de­corso del vaso, repentina interruzione del vaso, margini vasali indistinti, e neovascolarizzazione. Per una diagnosi di certezza, pertanto, può essere ne­cessaria conferma istologica con biopsia cerebro-meningea.

  6) Terapia

La terapia si basa sull'impiego di steroide, per lo più in associazione a un agente citotossico, solitamente ciclofosfamide 
(per via orale, o per bolo venoso). L'associazione con citotossici è indicata in caso di scarsa risposta agli steroidi o di eccessivi effetti collaterali, o in forme particolarmente severe. Methotrexate a basse dosi, immunoglobuline endovena, e plasmaferesi rappresentano alternative tera­peutiche in casi particolari. Il prednisone ad alte dosi è lo steroide impiegato 
nella terapia standard, mentre il metilprednisolono in bolo è preferito nel neurolupus, e in altre forme di particolare severità 
(1).

Il monitoraggio del trattamento si può effettuare tramite scale di valutazione di attività della malattia e del danno multiorgano, quali il Vasculitis Damage Index (12) e il Birmingham Vasculitis Activity Score (13), oltre che attraverso markers bioumorali 
di attività della malattia (VES, PCR, ANA, ANCA).  

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  Bibliografia

1. Ferro JM. Vasculitis of the central nervous system. J Neurol 1998;245:766-776.
2. Ferro JM, Crespo M. Prognosis after transient ischemic attacks and ischemic stroke in young adults. Stroke 1994;25:1611-1616.
3. Moore PM. Diagnosis and management of the isolated angiitis of the central nervous system. Neurology 1989;39:167-173.
4. Alhalabi M, Moore PM. Serial angiography in isolated angiitis of the central nervous system. Neurology 1994;44:1221-1226.
5. Hankey GJ. Isolated angiitis/angiopathy of the central nervous system. Cerebrovasc Dis 1991;1:2-15.
6. Caselli RJ, Hunder GG, Whisnant JP. Neurologic disease in biopsy-proven giant cell (temporal) arteritis. Neurology 1988;38:352-359.
7. Provenzale JM, Allen NB. Neuroradiologic findings in polyarteritis nodosa. AJNR Am J Neuroradiol 1996a;17:1119-1126.
8. Nishino H, Rubino FA, DeRemee RA, Swanson JW, Parisi JE. Neurological invol­vement in Wegener's granulomatosis: an analysis of 324 consecutive patients at the Mayo Clinic. Ann Neurol 1993;33:4-9.
9. Provenzale JM, Allen NB. Wegener granulomatosis - CT and MR findings. AJNR Am J Neuroradiol 1996b;17:785-792.
10. Sehgal M, Swanson JW, Deremee RA, Colby TV. Neurologic manifestations of Churg-Strauss syndrome. Mayo Clin Proc 1995;70:337-341.
11. Nolte KB, Brass LM, Fletterick CF. Intracranial hemorrhage associated with cocaine abuse: a prospective autopsy study. Neurology 1996;46:1291-1296.
12. Exley AR, Bacon PA, Luqmani RA, Kitas GD, Gordon C, Savage COS, Adu D. Development and initial validation of the vasculitis damage index for the standardized clinical assessment of damage in the systemic vasculitides. Arthritis Rheum 1997;40:371-380.
13. Luqmani RA, Bacon PA, Moots RJ, Janssen BA, Pall A, Emergy P, Savage C, Adu D. Birmingham vasculitis activity score (BVAS) in systemic necrotizing vasculitis. Q J Med 1994;87:671-678.