1) Generalità

Descritta per la prima volta nel 1936, la granulomatosi di Wegener è una vasculite granulomatosa necrotizzante delle vie aeree con glomerulonefrite e vasculite sistemica dei piccoli e medi vasi. Gli organi classicamente coinvolti dalla malattia sono il tratto respiratorio superiore (seni paranasali, naso, orecchio e trachea), i polmoni e il rene. Altri organi frequentemente interessati dalla malattia sono l’occhio, la cute e i nervi periferici. Vi sono forme acute, fulminanti, forme subacute e casi subdoli in cui una sintomatologia è presente anni prima della diagnosi. Sono colpiti entrambi i sessi con eguale frequenza; l’età media di insorgenza è la quinta decade anche se la sindrome è stata descritta in quasi tutte le età.

2) Eziopatogenesi

L’eziologia è sconosciuta; la presenza di a) ipergammaglobulinemia, autoanticorpi circolanti e anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA) e b) la rapida e completa risposta alla terapia con farmaci citotossici suggeriscono l’ipotesi di una patogenesi di tipo immunologico.

3) Anatomia patologica

Il quadro istologico della granulomatosi di Wegener è riassumibile nelle seguenti tre componenti: vasculite, necrosi, background infiammatorio. La vasculite coinvolge le arterie e le vene, ma pure le venule ed i capillari (capillarite). La componente infiammatoria è polimorfa: neutrofili, spesso posti al centro e cellule giganti tipo Langhans alla periferia. La capillarite è quasi sempre a prevalente o sola componente neutrofila. La necrosi è basofila ed a contorni irregolari ("a carta geografica"). Il background infiammatorio è rappresentato nel polmone da un’estesa consolidazione alveolare con abbondante essudato fibrinoso, aspetti di polmonite in via di organizzazione (BOOP), sparsi linfociti, plasmacellule, cellule giganti ed eosinofili.

Nei reni la lesione più frequentemente descritta (80%) è una glomerulonefrite necrotizzante focale (GMN) o diffusa. La GMN può andare incontro a risoluzione o progredire verso una glomerulonefrite a semilune. Una flogosi granulomatosa può essere osservata nelle arterie glomerulari o intrarenali.

Nella cute le tre manifestazioni istologiche di più frequente riscontro sono: una vasculite leucocitoclastica, la presenza di granulomi necrotizzanti o una vasculite granulomatosa. Le biopsie eseguite nel tratto respiratorio superiore mostrano quasi costantemente aspetti infiammatori aspecifici.

4) Clinica

Le manifestazioni a carico del tratto respiratorio superiore, presenti all’esordio della malattia nel 90% dei casi, sono rappresentate da rinorrea siero-purulenta od ematica, sinusite, ulcerazioni della mucosa orale e nasale, perforazione del setto nasale con conseguente deformazione " a sella" del naso, otite media per chiusura della tuba di Eustachio e secondaria ipoacusia di trasmissione. Manifestazioni del coinvolgimento del tratto respiratorio inferiore sono la tosse, l’emottisi, la pleurite, la dispnea anche rapidamente progressiva; infiltrati e/o noduli polmonari sono riscontrati nel 45% dei casi all’esordio della sintomatologia. La stenosi subglottica è più frequente in soggetti con età inferiore ai 20 anni. Le manifestazioni renali (presenti nel 15% dei casi all’esordio) variano da un esame routinario dell’urina alterato con ematuria, proteinuria e cilindri di globuli rossi ad insufficienza renale rapidamente progressiva. Altre manifestazioni riportate sono: artralgie, febbre, lesioni cutanee (papule,vescicole, porpora palpabile, ulcere o noduli sottocutanei), perdita di peso, neuropatie periferiche in particolare mononeurite multipla, lesioni oculari (congiuntivite, episclerite, ulcerazioni corneali, sclerite, uveite, vasculite retinica o neuropatia retinica) od orbitarie (proptosi ed oftalmoplegia dovuti a pseudotumori retro-orbitali, epifora), pericardite, o più raramente vasculite nelle coronarie o cardiomiopatia, accidenti cerebrovascolari da vasculite nei vasi cerebrali o granulomi encefalici, coinvolgimento prostatico o intestinale ed infine dei tessuti molli.

5) Esami di laboratorio

Un’anemia è presente in circa il 50% dei pazienti all’esordio. Il riscontro di leucocitosi è comune come anche il riscontro di ipergammaglobulinemia (particolarmente della classe IgA); un aumento della VES, spesso maggiore di 80 mm/ora, è presente nelle forme attive della malattia. Il fattore reumatoide può essere positivo fino nel 50% dei casi. Gli esami di funzionalità renale documentano un’alterazione glomerulare e un’ insufficienza renale a volte rapidamente progressiva. I livelli di complemento sierico sono ridotti. Il marker sierologico della granulomatosi di Wegener è rappresentato dagli ANCA con pattern citoplasmatico (c-ANCA) all’immunofluorescenza indiretta su neutrofili fissati in etanolo e con specificità anti-proteinasi 3 alle metodiche immunoenzimatiche. I c-ANCA sono positivi nel 90% dei pazienti con malattia attiva, la specificità del test è del 98%, l’identificazione di falsi positivi è però in aumento (TBC, altre infezioni, neoplasie). La positività dei c-ANCA nei soggetti con granulomatosi di Wegener nel loro complesso (soggetti con malattia sia in fase attiva che non) è del 66%, con una positività solo del 50% in corso di remissione. Quando la malattia è confinata al tratto respiratorio senza segni sistemici di vasculite la sensibilità è del 67%. Vi è una piccola percentuale di soggetti (5%) con malattia in fase attiva, che mostra positività dei p-ANCA.

6) Diagnosi

La diagnosi di granulomatosi di Wegener si basa sulla dimostrazione di vasculite granulomatosa necrotizzante in campioni bioptici appropriati ottenuti da pazienti che presentano sintomi e/o segni di interessamento del tratto aereo superiore e inferiore associati alla presenza di glomerulonefrite. Campioni di parenchima polmonare, preferibilmente ottenuti mediante biopsia chirurgica, offrono le maggiori possibilità diagnostiche dal momento che rivelano la presenza di vasculite granulomatosa in un’elevata percentuale di casi. Biopsie ottenute dal tratto respiratorio superiore mostrano infiammazione granulomatosa con necrosi ma possono non evidenziare la presenza di vasculite. La biopsia renale conferma la presenza di glomerulonefrite.

Anche se la specificità e la sensibilità di un titolo positivo per i c-ANCA in corso di granulomatosi di Wegener è molto alta, il riscontro di tale positività dovrebbe comunque essere considerato un dato aggiuntivo, di conforto alla diagnosi, e non dovrebbe sostituire la diagnosi istologica.

Nella sua presentazione tipica, il complesso sintomatologico della granulomatosi di Wegener ne rende abbastanza semplice la differenziazione dalle altre malattie; al contrario, se tutti gli aspetti tipici non sono presenti fin dall’esordio, è necessario differenziarla dalle altre vasculiti, dalla sindrome di Goodpasture, da neoplasie delle vie aeree, da malattie granulomatose infettive e non.

7) Prognosi e Terapia

La malattia, se non trattata, ha una prognosi estremamente grave, con una mortalità superiore all’80% entro 6 mesi. Il farmaco di elezione è la ciclofosfamide al dosaggio di 2 mg/Kg/die per os per 1 anno. Si può associare, inizialmente, prednisone al dosaggio di 1 mg/Kg/die per os per il primo mese, poi a giorni alterni, seguito da una riduzione graduale fino alla sospensione. Il miglioramento della sintomatologia generalmente si osserva in 1 settimana, mentre la remissione si raggiunge nel 75% dei pazienti entro 1 mese; nel complesso la remissione si osserva in circa il 90% dei pazienti. Un aumento dei livelli sierici di c-ANCA può preannunciare una ripresa di malattia. Circa il 50% dei soggetti va incontro a ripresa di malattia quando si tenta di ridurre o interrompere la terapia. L’elevata morbilità (e mortalità) associata all’utilizzo della ciclofosfamide in terapie a lungo termine ha portato a sperimentare farmaci alternativi. L’azatioprina è stata impiegata come agente "steroid sparing" e nei casi in cui la ciclofosfamide non era tollerata; il metotrexate ad un dosaggio di 10-20 mg/settimana (max 0.3 mg/Kg/die) può essere altrettanto efficace. Il Bactrim® sembra ridurre il numero delle ricadute. Si stanno studiando anche agenti biologici, tra cui il recettore dell’IL-1 ed TNF-R solubile.

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