Nei mammiferi la melatonina è un prodotto del metabolismo del triptofano soprattutto nella ghiandola pineale, ma è prodotta anche nella retina, nel tratto gastrointestinale ed in altri tessuti.

Nella pineale la produzione della melatonina è regolata dai neuroni simpatici postgangliari che innervano la ghiandola ed avviene con un ritmo circadiano, primariamente durante la notte e nei mesi invernali.

Nei mammiferi la pineale è un organo terminale del sistema visivo, che risponde agli imput luminosi raccolti dalle cellule sensoriali della retina. Queste trasformano lo stimolo luminoso in impulso nervoso che, attraverso il nervo ottico ed il ganglio cervicale superiore, raggiunge le cellule epifisarie tramite il contatto diretto che queste stabiliscono con le fibre nervose. All’impulso nervoso i pinealociti rispondono con una diminuzione della secrezione di melatonina. Nel corso dell’evoluzione, lo sviluppo organizzativo del Sistema Nervoso Centrale nei vertebrati superiori ha fatto in modo che diminuisse la dipendenza dell’organismo da fattori ambientali esterni, determinando una evoluzione/regressione della ghiandola endocrina con un particolare meccanismo di regolazione. L’organo che l’evoluzione ci ha consegnato è di tipo foto-neuro-endocrino. La secrezione ormonale della ghiandola è cioè regolata da stimoli visivi provenienti dalla retina e mediati dal sistema nervoso simpatico per mezzo di scariche di nor-adrenalina (Fig. 3).

Per quanto riguarda le modalità di sintesi, il triptofano, che entra nei pinealociti dal circolo ematico, è inizialmente idrossilato a 5-idrossitriptofano (5-HTP) dall’enzima triptofano-idrossilasi. Il 5HTP è poi decarbossilato dall’enzima L-aminoacido aromatico decarbossilasi e si forma la serotonina. Il contenuto di serotonina nella ghiandola pineale dei mammiferi è estremamente elevato e la concentrazione di questa monoamina è superiore di 50-100 volte quella presente in altri organi.

Nella pineale la serotonina è N-acetilata dall’enzima N-acetiltransferasi a N-acetilserotonina; quindi la produzione di melatonina dalla N-acetilserotonina è catalizzata dall’enzima idrossindolo-O-metiltransferasi (Fig. 4).

La quantità di melatonina prodotta nella pineale è controllata dall’enzima N-acetiltransferasi (NAT), la cui attività, a seconda delle specie, aumenta nella ghiandola pineale da 2 a 100 volte durante la notte. L’enzima è attivato da un secondo messaggero intracellulare, l’adenosin-3’, 5’-monofosfato ciclico (AMPc).

L’aumento della concentrazione di AMPc è conseguente all’attivazione dei recettori ß-adrenergici sulla membrana dei pinealociti. I ß-recettori sono attivati dalla norepinefrina, il neurotrasmettitore catecolaminico rilasciato dai neuroni simpatici postgangliari che innervano la ghiandola pineale.

Una volta prodotta, la melatonina è velocemente rilasciata dalle cellule pineali nei numerosi capillari presenti nella ghiandola. In conseguenza della sua alta liposolubilità e idrosolubilità, la melatonina non sembra avere uno specifico meccanismo di rilascio; essa diffonde dai pinealociti, attraverso le cellule endoteliali, nel lume dei capillari della ghiandola pineale.

L’alta produzione e secrezione di melatonina durante la notte si riflette sui suoi livelli ematici che esibiscono un ritmo circadiano in parallelo alla sintesi dell’indolo nella ghiandola pineale.

La melatonina, rilasciata velocemente dalla pineale, può facilmente diffondere dal sangue agli organi.

Nessuna delle barriere morfofisiologiche, per esempio la barriera ematoencefalica, limita il passaggio dell’indolo. Inoltre in tutti i fluidi in cui è stato possibile rintracciare della melatonina, è stata identificata una più alta concentrazione notturna dell’ormone stesso. Tra questi fluidi sono stati studiati il liquido cerebrospinale, la saliva, il liquido della camera anteriore dell’occhio ed il seminale.

Nei mammiferi, la produzione di melatonina non si ha solo nella ghiandola pineale ma anche nella retina, nelle cui cellule la melatonina sembra riduca la sintesi di dopamina e ne influenzi il rilascio. Tuttavia le quantità di melatonina prodotte a livello oculare non appaiono significative rispetto ai livelli di indolo circolante. Anche nella retina i livelli notturni di melatonina sono maggiori rispetto a quelli diurni e sembra che sia proprio la pineale a regolare questa differenza.

Anche il tratto gastrointestinale è capace di convertire la serotonina in melatonina. Infatti un rialzo del livello di melatonina nel sangue si è rilevato in ratti pinealectomizzati in seguito a trattamento con una dieta ricca di triptofano. Tuttavia non c’è nessuna prova che la produzione di melatonina nel tratto gastrointestinale possa contribuire ai livelli ematici dell’indolo.

Le precise funzioni della melatonina sintetizzata nel tratto gastrointestinale rimangono sconosciute, ma considerando l’abbondanza di radicali ossigenati prodotti nell’intestino, un potente spazzino di radicali liberi come la melatonina è di sicuro beneficio.

Le ghiandole di Harderian che si trovano nella cavità orbitale di molti vertebrati sembra abbiano la capacità di sintetizzare melatonina. In almeno alcune specie queste ghiandole esocrine possiedono gli enzimi che servono per la sintesi della melatonina, ma il loro contributo ai livelli ematici dell’indolo sembra minimo.

Altre cellule nell’organismo umano possono produrre melatonina in particolari condizioni. La presunta sintesi di melatonina nei monociti e nelle piastrine ha suscitato interesse; sembra che nelle cellule mononucleari la melatonina svolga una funzione immunitaria (vedi oltre); a questo livello, comunque, potrebbe bloccare la produzione di radicali ossigenati che si ha in alcune condizioni⁴.

Sebbene la pelle dei vertebrati non mammiferi, quali anfibi e pesci, sia stata riconosciuta quale target dell’azione della melatonina, per la sua azione di schiarimento della cute⁵, e recettori per la melatonina siano stati trovati anche nella pelle di mammiferi⁶, la produzione dell’indolo non è stata dimostrata nella pelle fino a tempi recentissimi⁷. Lo studio dimostra che la pelle di roditori può produrre N-acetilserotonina, melatonina, ed il suo metabolita 5-metossitriptamina. Così la pelle sembra essere sia un target per la bioregolazione da melatonina, che un sito di sintesi e degradazione dell’ormone.

La melatonina non è esclusivamente un prodotto dei vertebrati ma è stata trovata anche in alcuni invertebrati. È presente nella drosophila melanogaster, nella locusta, in diverse planarie. È stata anche trovata in vari estratti di piante come pomodoro, banana, cetriolo e patata⁸.

La presenza della melatonina negli esseri viventi, dagli organismi unicellulari fino ai mammiferi, fa pensare ad un suo ruolo filogeneticamente determinato; il suo ruolo di spazzino di radicali liberi potrebbe essere una delle sue funzioni, ed è possibile che l’evoluzione della melatonina sia parallela con l’uso dell’ossigeno da parte degli organismi primitivi. Da un punto di vista strutturale, la melatonina sembra avere i necessari requisiti. Durante l’evoluzione la melatonina ha mantenuto la sua particolare struttura di molecola ad alta risonanza grazie alla quale ha la possibilità di svolgere bene il suo ruolo di spazzino di radicali.

Oltre alla melatonina, altri derivati indolici del triptofano potrebbero avere azioni antiradicaliche.

Di particolare interesse potrebbe essere la 5-metossitriptamina anche se meno efficiente della melatonina. Di qualche efficacia sembra essere anche la 6-idrossimelatonina il metabolita epatico della melatonina.