Dr. Sebastiano
Venturi
investigator on Iodine Deficiency Disorders
and Iodine metabolism
|
-Iodine in biology |
Dr. Sebastiano Venturi C.V. |
 |
RUOLO DELLO IODURO NELLA CANCEROGENESI
DELLO STOMACO E DELLA MAMMELLA : UN ANTICO ANTIOSSIDANTE ?
( Pubblicato su i "QUADERNI di ONCOLOGIA" 1998, Vol. 8, n.1 :37- 40 )
Sebastiano Venturi, Mattia Venturi e Marta Venturi .
Servizio d’Igiene, USL n.1 - Regione Marche. Via Tre Genghe, 2 - 61016-PENNABILLI (PS)
Tel. 0541-928205 ; Fax : 0541- 928112 ; E-mail : venturi.sebastiano@gmail.com
http://www.infotel.it/moon/pennabilli/venturi.htm
Lo iodio è l’elemento
più pesante e ricco di elettroni che si riscontra nella dieta.
In natura lo iodio esiste come ione ioduro (I-) ed in questa forma viene
captato da tutte le cellule viventi, animali e vegetali. Nei vertebrati,
che sono i soli a possedere la tiroide ed i suoi ormoni iodati, gli ioduri
inorganici extratiroidei non-ormonali costituiscono più del 50-80
% dello iodio corporeo totale ed il significato del loro ruolo biologico
non è ancora conosciuto.
CORRELAZIONI TRA IODIO, STOMACO e TIROIDE
La ghiandola tiroidea deriva, dal punto
di vista embriogenetico e filogenetico, dallo stomaco primitivo, per cui
possiamo considerare le cellule tiroidee come cellule gastriche primitive
che, durante l’evoluzione, sono migrate e si sono specializzate nella
cattura, nell’accumulo e nella elaborazione di composti iodati. Questa
trasformazione si è resa necessaria per l’adattamento di animali
primitivi marini all’ambiente terrestre, carente di iodio. Le cellule
dello stomaco, della tiroide e della mammella hanno in comune la capacità
di concentrare lo ioduro e tale funzione è codificata dallo stesso
gene cromosomico per il sodium-iodide symporter della "pompa dello
ioduro" (1). Tiroide e mucosa gastrica condividono numerose affinità
morfologiche e funzionali, tra cui la polarità cellulare, i microvilli
apicali e la capacità di secernere glicoproteine simili (tireoglobulina
e mucina). Entrambe secernono ormoni peptidici (pepsina e tiroxina) ed
hanno capacità di digestione (tramite peptidasi) e di riassorbire
proteine alimentari e tireoglobulina; inoltre hanno in comune antigeni
organospecifici simili e malattie autoimmuni associate. Nel 1985 Banerjee
e coll. hanno dimostrato, in cellule gastriche e tiroidee, anche la capacità
di formare simili iodotirosine e composti iodati. In tali cellule gli
ioduri agiscono come donatori di elettroni in presenza di perossido di
idrogeno (2). Ma la primordiale "pompa dello ioduro" della cellula
mucosa gastrica, ha minore affinità per lo ioduro di quella tiroidea
e non risponde allo stimolo del più moderno ed evoluto TSH. Infatti
le cellule iodio-captanti della cavità gastrale dei Poriferi hanno
circa 700 milioni di anni e 400-500 milioni quelle iodio-captanti dell’endostilo
gastrointestinale dei primi Cordati da cui, quasi 200-150 milioni di anni
fa, ha avuto origine la tiroide degli odierni mammiferi.
Pertanto, cronologicamente (dal punto di
vista filogenetico ed anche embriogenetico) possiamo differenziare 3 meccanismi
di azione dello iodio:
A) Meccanismo antico e diretto sull’endoderma
iodiocaptante dell’ intestino superiore e dello stomaco primitivo,
e sull’ectoderma ed epidermide. In tale azione gli ioduri, probabilmente,
funzionano come antiossidanti.
B) Meccanismo più recente e diretto
sugli organi iodio-captanti derivati dalle tasche branchiali: in particolare
sull' abbozzo tiroideo fetale (pre-ormonale), sulle ghiandole salivari,
sul timo e sulla mucosa faringea. Tale azione, inoltre, si esplica anche
sui plessi coroidei cerebrali, sulle arterie e sull' apparato osteo-articolare.
Anche questi organi utilizzano, in parte, ioduri inorganici.
C) Meccanismo più recente ed indiretto
della tiroide funzionante e dei suoi ormoni iodati che agiscono su tutte
le cellule dei vertebrati utilizzando composti organici dello iodio (
T4 e T3). Tali ormoni agiscono in piccolissime quantità ed utilizzano
meno di 1 mg di iodio (circa 1/30 - 1/50 dello iodio totale dell’organismo
umano). La T4, trasformata in T3, agisce tramite i recettori della T3
stessa.
A tal proposito, abbiamo ipotizzato che
tutti questi tre meccanismi d' azione tuttora possano coesistere nelle
cellule dei vertebrati. Evans e coll.(3) hanno dimostrato, su ratti tiroidectomizzati,
che 5 mg di ioduro di potassio, iniettati giornalmente, sono in grado
di ripristinare la funzionalità degli organi compromessi dall’ipotiroidismo,
come si ottiene anche con la somministrazione di 0.250 microgrammi di
tiroxina.
Nella topina gravida, la mucosa gastrica
del feto mostra una attività iodio-concentrante più precoce
di quella della tiroide fetale (4). Scintigrafie con Iodio-131, nell’uomo,
evidenziano la persistenza del radio-iodio nello stomaco per oltre 72
ore e così nell’abomaso dei bovini, nei quali esiste un efficiente
meccanismo di riciclaggio dello iodio tramite l’apparato gastrointestinale
(5). Nello stomaco di certi rettili, più primitivi, il radioiodio
permane per più di 8 giorni (6) .
La ghiandola tiroidea è, dal punto di vista evoluzionistico, un
organo moderno e la sua funzione è iniziata ed è stata perfezionata
dai primi cordati fino ai più recenti mammiferi.
La tiroidectomia ed il conseguente ipotiroidismo possono, secondo noi,
essre corsiderati una sorta di "rettilizzazuione", cioè
quasi una regressione filogenetica allo "stadio di rettile"
, di cui infatti vengono riacquistate alcune caratteristiche come: la
pella secca, squamosa con perdita di peli, un generale rallentamento della
digestione, del battito cardiaco, dei riflessi nervosi con stato letargico
ed infine la riduzione del metabolismo e la ipotermia.
Ma qual è il ruolo biochimico dello
iodio nelle cellule iodiocaptanti?
Tramite perossidasi, gli ioduri riducono,
cedendo un elettrone, l’ossigeno del perossido di idrogeno, anche
nella normale ormonogenesi tiroidea. Il rimanente atomo di iodio si lega
rapidamente a residui della tirosina, o anche della istidina o a specifiche
proteine e lipidi, neutralizzando il suo forte potere tossico ed ossidante.
A tal proposito, possiamo ricordare brevemente,
l'azione cooperante dello iodio con il selenio: esso è presente
negli enzimi perossidasici che scambiano elettroni con gli ioduri. Infatti
la carenza di iodio e di selenio sono state indicate come condizioni predisponenti
nella cancerogenesi ed in alcune disfunzioni tiroidee. E' interessante
ricordare, inoltre, il progressivo gradiente di elettronegatività,
secondo le unità della scala di Pauling, esistente tra Ossigeno
(3.44), Iodio (2.66), Selenio ( 2.55) e Idrogeno (2.20).
Tale gradiente sembra far intuire il ruolo
e la collocazione degli ioduri nel trasferimento degli elettroni. Nei
ratti, gli ioduri "proteggono" le cellule cerebrali ed epatiche dai danni
della perossidazione lipidica senza alterarne il profilo ormonale tiroideo
(7), e mantengono tale azione anche nell’occhio isolato di coniglio
(8).
Recentemente, abbiamo riportato (9) (10)
che la carenza o l’eccesso, di iodio nella dieta costituisce un fattore
di rischio per il cancro gastrico e per la gastrite cronica atrofica ,
molto frequenti nell’entroterra delle provincie di Pesaro, Forlì
e Arezzo, che sono tuttora fra le province italiane più colpite
da cancro gastrico ed anche da gozzo da carenza iodica . La correlazione
statistica tra gozzo e cancro gastrico era stata descritta nei primi ampi
studi epidemiologici dei britannici Stocks (11) e Spencer (12) e, in questi
anni, da noi riconfermata (9). Alcuni inibitori e competitori della "pompa
dello ioduro" come i nitrati, i tiocianati ed il cloruro di sodio (13),
sono fattori di rischio ben conosciuti nella cancerogenesi dello stomaco.
Malgrado ciò, l’Italia è,
insieme all’Albania, all’ultimo posto in Europa per consumo
di sale iodato. Oggi solo il 2 % del sale consumato dagli italiani è
iodato, e diversamente da tutti gli altri paesi civili, ha un costo vergognoso
di quasi 1000 (mille !) lire in più al chilogrammo che ne disincentiva
l’uso. Le nostre prime esperienze locali (pubblicate) di iodioprofilassi
furono eseguite con la soluzione di Lugol, essendo irreperibile tale tipo
di sale negli anni ‘70.
IODIO e MAMMELLA
Esistono numerosi studi su importanti riviste
bio-mediche, reperibili su Medline, che dimostrano l'esistenza di una
correlazione tra il tumore della mammella con la carenza alimentare di
iodio (14) e di alghe marine commestibili, ricche di ioduri. Negli USA,
in cui il sale da cucina iodato è usato da molti decenni, il gozzo
ed il cancro dello stomaco sono molto diminuiti, e da alcuni anni, anche
il cancro della mammella ha iniziato a diminuire in modo rilevante. Le
cellule alveolari dei duttoli mammari captano ioduri inorganici e formano,
tramite specifiche perossidasi, iodoproteine solo durante la gravidanza
e allattamento, condizioni ben conosciute che proteggono dal cancro mammario.
La captazione diretta dello ioduro, da parte delle cellule tumorali, mostra,
sperimentalmente, un effetto soppressivo sulla crescita dei tumori mammari,
nei ratti, indotta dall’agente cancerogeno DMBA (15).
In tutto il mondo, i clinici, fino agli
anni ‘50, usavano gli ioduri come "farmaci" immunostimolanti,
antiaterosclerotici, antiartrosici ed antiflogistici (sia nelle forme
croniche che degenerative) con evidenze cliniche e sperimentali anche
su animali di laboratorio. Oggi, come è noto, molte di tali malattie
degenerative sono imputabili, in parte, ai radicali liberi dell’ossigeno,
che sono neutralizzati anche dagli ioduri.
IODIO, TIROIDE ed EVOLUZIONE
Recentemente abbiamo ipotizzato che l’azione
antiossidante degli ioduri sia molto antica, ed abbia preceduto la formazione
della tiroide e dei suoi ormoni (16)(17). Tre miliardi di anni fa le Alghe,
ricchissime di iodio, furono le prime cellule viventi a produrre ossigeno,
tossico a quei tempi, nell’atmosfera terrestre. Pertanto le cellule
delle alghe necessitavano di una efficace sostanza antiossidante per difendersi
dall’ossigeno prodotto nel loro interno. E’ possibile che gli
ioduri abbiano avuto proprio questo specifico ruolo antiossidante.
Recentemente ricercatori del CNRS francese
hanno confermato, sperimentalmente, sulle alghe l’azione antiossidante
da noi ipotizzata (18).
La ghiandola tiroidea è, filogeneticamente,
un organo moderno e la sua funzione è iniziata ed è stata
perfezionata, come si è detto, dai primi Cordati ai più
recenti Mammiferi. Moderni sono anche i recettori nucleari della T3 se
paragonati alla più antica e primitiva tiroxina (T4). Infatti la
tiroxina è presente nei tessuti fibrosi dell’esoscheletro
degli animali inferiori (Invertebrati), senza alcuna azione ormonale (17).
Quando alcuni animali marini cominciarono, per la prima volta, ad emergere
dall’oceano, ricco di iodio, ed a trasferirsi sulla terraferma, povera
di iodio, la loro dieta vegetale diventò non solo carente di fonti
di iodio (il fitoplancton marino), ma anche ricca di competitori dello
ioduro come i nitrati, nitriti, tiocianati ed alcuni glicosidi. E’
probabile che, durante il processo evolutivo di adattamento alla vita
terrestre, questi animali primitivi abbiano imparato ad usare la T4, non
antagonizzata dai suddetti inibitori. Le cellule produttrici di tiroxina
(prima probabilmente utilizzata come sostanza di sostegno dell’esoscheletro
degli invertebrati), in seguito hanno iniziato a cooperare con altre cellule
di strutture anatomicamente ed embriologicamente vicine: come le cellule
C della stessa tiroide (produttrici di calcitonina) e le cellule delle
paratiroidi (produttrici di paratormone). Scopo di tale cooperazione era
il potenziamento strutturale antigravitario dell’endoscheletro dei
vertebrati. Le cellule dei vertebrati hanno cominciato anche ad utilizzare
la T4 come trasportatore intracellulare di ioduro-antiossidante, grazie
ad enzimi deiodasici presenti nelle cellule-bersaglio periferiche.
Come inibitori della perossidazione lipidica,
tramite la 5’-monodeiodasi, la tiroxina e la reverse-T3 sono state
trovate più efficaci per attività antiossidante della vitamina
E, del glutatione e dell’acido ascorbico (19).
La rimanente deiodata T3, divenne, così,
il vero ormone dei moderni Vertebrati, capace di attivare la metamorfosi
e la termogenesi, necessarie per la vita terrestre, tramite la neo-formazione
di recettori (alfa e beta) della T3 (17) (20) (21).
L'elevata iodocaptazione del timo fa capire
inoltre l’importante, anche se poco conosciuto, ruolo degli ioduri
nei meccanismi immunitari, anche da noi, studiato nei bambini in iodioprofilassi
(22). Tale azione rafforza le difese immunitarie in generale e verosimilmente
anche quelle contro le cellule tumorali (9).
In conclusione, noi riteniamo che l’azione
antiossidante (e presumibilmente antitumorale) di tale oligoelemento potrebbe
costituire un meccanismo naturale protettivo, importante anche a scopo
preventivo. Vogliamo sottolineare, inoltre, che lo studio dell’azione
extratiroidea dello ioduro potrebbe costituire una nuova importante area
di ricerca.
----------------------------
BIBLIOGRAFIA
1) Spitzweg C, Joba W, Eisenmenger W & Heufelder AE (1998). Analysis of human sodium iodide
symporter gene expression in extrathyroidal tissues and cloning of its complementary
deoxyribonucleic acid from salivary gland, mammary gland, and gastric mucosa. J Clin
Endocrinol Metab 83, 5 :1746-51
2) Banerjee RK, Bose AK, Chakraborty TK et al. (1985) Peroxidase-catalysed iodotyrosine formation
in dispersed cells of mouse extrathyroidal tissues. J Endocrinol ,106:2, 159-65
3) Evans ES, Schooley RA, Evans AB, Jenkins CA, Taurog A (1966) Biological evidence for
extrathyroidal thyroxine formation. Endocrinology 78 :983-1001
4) Ullberg S, Ewaldsson B (1964) Distribution of radio-iodine studied by whole-body
autoradiography. Acta Radiologica Therapy Physics Biology. 2 :24-32
5) Miller JK, Swanson EW, Spalding GE (1975) Iodine absorption, excretion, recycling, and tissue
distribution in the dairy cow. J Dairy Sci. 58 (10) :1578-1593
6) Shaham Y, Lewitus Z (1971) Radioiodine metabolism in the thyroid gland of the lizard (Agama
Stellio). General and Comparative Endocrinol. 17 :142-8
7) Katamine S, Hoshino N, Totsuka K, Suzuki M (1985) Effects of the long-term feeding of
high-iodine eggs on lipid metabolism and thyroid function in rats. J Nutr Sci Vitaminol 31:339-53
8) Elstner EF, Adamczyk R, Kromer R, Furch A (1985) The uptake of potassium iodide and its
effects as an antioxidant in isolated rabbit eyes. Ophthalmologica 191 (2) :122-6
9) Venturi S, Venturi A, Cimini D, Arduini C, Venturi M, Guidi A (1993) A new hypothesis: iodine
and gastric cancer. Europ J Cancer Prevention 2:17-23
10) Venturi S, Guidi A, Venturi M (1996) I disordini extra-tiroidei da carenza iodica. Qual é il reale
fabbisogno di iodio ? Le Basi Razionali della Terapia. 16: 267-75
11) Stocks P (1924). Cancer and goitre. Biometrika 16 :364-401
12) Spencer JGC (1954). The influence of the thyroid gland in malignant disease.
Br J Cancer 8 (3) :393-411
13) Wolff J (1964) Transport of iodide and other anions in the thyroid gland. Physiol Rev; 44:45-90
14) Eskin BA (1970) Iodine metabolisme and breast cancer. NY Acad Sci 32 :911-947
15) Funahashi H, Imai T, Tanaka Y, Tobinaga J, Wada M, Morita T et al. (1996) Suppressive effect
of iodine on DMBA-induced breast tumor growth in the rat . J Surg Oncol 61, 3 :209-13
16) Venturi S, Stanghellini V, Donati FM, Corinaldesi R et al.(1998) Does dietary iodine prevent
gastric cancer ? Ital J Gastroenterol Hepatol . 30 (2) :238
17) Venturi S (1998) Letter to the Editor.The Thyroid Gland, Clinical and Experimental. 1 :23
..
18) Kupper FC, Schweigert N, Ar Gall E, Legendre J-M, Vilter H, Kloareg B.(1998) Iodine uptake in
Laminariales involves extracellular, haloperoxidase-mediated oxidation of iodide . Plancta
207 :163-171
19) Tseng YL, Latham KR (1984) Iodothyronines: oxidative deiodination by hemoglobin and
inhibition of lipid peroxidation. Lipids . 19 (2) :96-102
20) Venturi S, Venturi M (1998) Does iodine in the gastric mucosa have an ancient antioxidant
role ? IDD-Newsletter 14, 4 :61-2
21) Venturi S, Venturi M (1999). Iodide, thyroid and stomach carcinogenesis :
evolutionary story of a primitive antioxidant ? European Journal of Endocrinology 140, 4
:371-2
22) Marani L, Venturi S, Masala R (1985) Role of iodine in delayed immune response. Israel J Med
Sci 21 (10) :864
-----------------------------------------------------------------------------------
http://www.infotel.it/moon/pennabilli/venturi.htm
[ Home ]