NORME DI BUONA FABBRICAZIONE PER LA PRODUZIONE OMEOPATICA INDUSTRIALE

Proposta della Commissione per i Medicinali omeopatici

in collaborazione con il Gruppo di Studio Omeopatia dell’Associazione Farmaceutici dell’Industria

N.B. Questa versione è una bozza degli ultimi documenti presentati e contiene i criteri per la produzione omeopatica, ma non ha valore di documento ufficiale

Norme di Buona Fabbricazione per la

produzione omeopatica industriale

Con riferimento a:

La disciplina relativa ai medicinali nell'Unione europea

Volume 4

Norme di buona fabbricazione

Medicinali per uso umano e medicinali veterinari

Edizione 1999

COMMISSIONE EUROPEA Direzione generale III - Industria Prodotti farmaceutici e cosmetici

GUIDA ALLE NORME DI BUONA FABBRICAZIONE APPLICATE AI MEDICINALI OMEOPATICI

REQUISITI FONDAMENTALI

GUIDA ALLE NORME DI BUONA FABBRICAZIONE

APPLICATE AI MEDICINALI OMEOPATICI

REQUISITI FONDAMENTALI

CAPITOLO  1 - GESTIONE AZIENDALE DELLA QUALITÀ

Premessa

Considerate le caratteristiche e la natura del medicinale omeopatico è essenziale la convalida di processo in tutte le fasi della sua preparazione.

Tutte azioni intraprese dai responsabili aziendali per garantire la qualità dei materiali di partenza e la pianificazione, il monitoraggio e la documentazione di tutte le fasi della produzione sono particolarmente importanti per assicurare che i prodotti medicinali omeopatici siano della qualità desiderata.

Principio generale

II titolare di un'autorizzazione alla fabbricazione deve fabbricare medicinali in modo da garantire che essi siano idonei all'uso cui sono destinati, risultino conformi alle prescrizioni dell'autorizzazione alla commercializzazione e non espongano i pazienti a rischi. La realizzazione di questo obiettivo investe la responsabilità del Direttore Tecnico (D.T.) a cui spettano, secondo quanto stabilito dalla normativa italiana, le funzioni di direzione di tutte le operazioni correlate alla produzione dei farmaci, e richiede la partecipazione e l’impegno del personale dei differenti settori e a tutti i livelli dell’azienda, dei suoi fornitori e dei suoi distributori. Per raggiungere più sicuramente questo obiettivo, l’azienda deve possedere un sistema di assicurazione della qualità (AQ) ben concepito, correttamente messo in opera ed effettivamente controllato, sistema che includa il concetto delle norme di buona fabbricazione (NBF) e quindi del controllo della qualità (CQ) ed implichi una partecipazione attiva dei responsabili e del personale dei diversi servizi. Questo sistema deve beneficiare di una documentazione completa ed essere diretto con efficacia. Nell’industria omeopatica, in considerazione delle sue dimensioni, le funzioni AQ e CQ possono essere assunte da un unico responsabile. I locali, i materiali e gli impianti devono corrispondere al loro impiego. Al titolare dell'autorizzazione alla fabbricazione e al DT dell’officina, al quale sono affidati anche i compiti e le responsabilità della “persona qualificata” prevista dalla normativa comunitaria, competono alcune responsabilità aggiuntive di natura giuridica.

1.1    I concetti dell’AQ, delle NBF e del CQ sono descritti al fine d’insistere sulle loro reciproche relazioni e sulla loro fondamentale importanza nella produzione e nel controllo dei medicinali omeopatici.

Assicurazione della qualità

1.2    La assicurazione della qualità costituisce un concetto di ampia portata che investe tutti gli aspetti che singolarmente o collettivamente influenzano la qualità di un prodotto; essa rappresenta il complesso delle misure prese allo scopo di garantire che i medicamenti omeopatici abbiano la qualità richiesta per l’impiego cui sono destinati. Nell’ambito della garanzia della qualità rientrano quindi le norme di buona fabbricazione ed altri fattori che esulano dallo scopo della presente guida.

Per risultare adeguato alla fabbricazione di medicinali omeopatici il sistema di assicurazione della qualità dovrà assicurare che:

i)        i medicinali omeopatici vengano progettati e sviluppati secondo modalità che tengano conto delle norme di buona fabbricazione e delle buone pratiche di laboratorio;

ii)       le operazioni di produzione e controllo siano chiaramente specificate e vengano adottate le norme di buona fabbricazione;

iii)      siano chiaramente specificate le responsabilità della dirigenza e del personale;

iv)      si prendano accordi relativi alla fabbricazione, alla fornitura ed all’impiego delle materie prime e del materiali di confezionamento più appropriati;

v)       vengano eseguiti tutti i necessari controlli sui prodotti semilavorati, i controlli durante il processo produttivo e le convalide;

vi)      il prodotto finito sia lavorato e controllato correttamente, conformemente alle procedure definite;

vii)     i medicinali omeopatici non vengano venduti o forniti a terzi prima che il DT responsabile abbia certificato che ogni lotto di produzione è stato prodotto e controllato;

viii)    esistano disposizioni atte a garantire (nei limiti del possibile) che i medicinali siano immagazzinati, distribuiti e successivamente maneggiati in modo da mantenerne inalterata la qualità per tutto il loro periodo di validità;

ix)      esista una procedura d’ispezione interna e/o verifica della qualità che consenta di valutare regolarmente l’efficacia e l’applicabilità del sistema di assicurazione della qualità.

Le norme di buona fabbricazione (GMP) applicate ai medicinali

1.3    Le norme di buona fabbricazione o GMP (Good Manufacturing Practice) costituiscono quella parte della assicurazione della qualità la quale assicura che i prodotti siano costantemente fabbricati e controllati in modo coerente alle specifiche richieste.  Le norme di buona fabbricazione riguardano tanto la produzione quanto il controllo della qualità. I requisiti fondamentali della GMP sono:

i)        tutti i processi di fabbricazione devono essere chiaramente definiti e sistematicamente riesaminati alla luce dell’esperienza e si deve poter dimostrare il processo è idoneo a produrre in modo ripetitivo dei medicamenti omeopatici rispondenti alle specifiche ad essi applicabili;

ii)       le fasi critiche del processi di fabbricazione e le modifiche significative a detto processo devono essere convalidate;

iii)      si deve disporre di tutte le infrastrutture necessarie all'applicazione della GMP tra cui:

a)      personale con qualifiche e addestramento appropriato,

b)      locali idonei,

c)      materiali e servizi adeguati,

d)      prodotti, recipienti ed etichette corretti,

e)      procedure ed istruzioni approvate,

f)       stoccaggio e mezzi di trasporto appropriati,

iv)      le istruzioni e le procedure devono essere redatte in modo chiaro ed appropriato;

v)       gli operatori devono essere adeguatamente istruiti e formati;

vi)      devono essere programmati rilevamenti manuali o con apparecchi di registrazione durante la fabbricazione, per dimostrare che tutti i passi richiesti dalle procedure siano stati effettivamente seguiti e che qualitativamente e quantitativamente il prodotto ottenuto sia conforme alle sue specifiche; tutte le deviazioni significative andranno registrate integralmente ed esaminate;

vii)     devono essere compilati documenti di fabbricazione e di distribuzione al fine di poter rintracciare la cronistoria completa di un lotto; questi documenti devono essere redatti in modo chiaro ed essere facilmente accessibili;

viii)    la distribuzione dei prodotti omeopatici deve comportare il minimo rischio per la loro qualità;

ix)      deve essere organizzato un sistema di ritiro, qualora si rendesse necessario recuperare un lotto di prodotto;

x)       devono essere esaminati i reclami relativi al prodotti commercializzati, si ricercate le cause del difetti di qualità e prese le misure adeguate riguardanti i prodotti difettosi nonché azioni correttive per evitare il ripetersi di tali inconvenienti.

Controllo di qualità

1.4    II controllo di qualità fa parte delle norme di buona fabbricazione che concerne il campionamento, le specifiche e il controllo, così come le procedure di organizzazione, documentazione ed approvazione. Il Controllo qualità garantisce che le analisi necessarie e appropriate siano realmente state effettuate e che le materie prime, i materiali di partenza, i materiali di confezionamento ed i prodotti finiti siano approvati per l’utilizzo, la vendita e l’approvvigionamento solo se la loro qualità sia stata giudicata soddisfacente. Le esigenze fondamentali del Controllo qualità sono le seguenti:

i)        si disponga di infrastrutture adeguate, di personale idoneo e di procedure approvate per campionare, controllare ed analizzare le materie prime e i materiali di confezionamento come pure i prodotti intermedi, semilavorati sfusi e finiti; lo stesso per il controllo dei parametri ambientali secondo le GMP;

ii)       il personale prelevi con metodi approvati dal controllo di qualità campioni di materie prime, di materiali di confezionamento e di prodotti intermedi, sfusi e finiti;

iii)      i metodi di controllo siano convalidati, quando necessario;

iv)      si provveda a redigere, manualmente e/o con appositi strumenti, documenti che possano dimostrare che tutti i campionamenti, le ispezioni e le procedure di controllo prescritte sono stati effettivamente svolti. Qualunque deviazione va registrata integralmente ed esaminata;

v)       il prodotto finito contenga principi attivi conformi alla composizione qualitativa e quantitativa, sia della purezza prescritta e sia contenuto nel recipiente apposito e correttamente etichettato;

vi)      opportuni rilevamenti a partire dai risultati dei controlli delle materie prime, dei materiali di partenza, dei materiali di confezionamento, dei prodotti intermedi, sfusi e finiti per un confronto con le specifiche. La valutazione del prodotto comporta un esame ed una revisione critica dei documenti di fabbricazione, al fine di stabilire eventuali deviazioni rispetto alle procedure;

vii)     nessun lotto di prodotto sia approvato per la vendita o la fornitura prima che il Direttore tecnico responsabile lo abbia certificato conforme a quanto prescritto dall’autorizzazione all’immissione in commercio;

viii)    venga conservato un numero di campioni di riferimento delle materie prime, materiali di partenza e dei prodotti finiti sufficienti a consentire di esaminare il prodotto in un momento successivo qualora ciò si riveli necessario; il prodotto andrà conservato nella sua confezione finale in ambienti compatibili con quanto indicato sulla confezione.

CAPITOLO  2 – PERSONALE

Principio generale

La costituzione ed il mantenimento di un soddisfacente sistema di assicurazione della qualità, al pari della corretta fabbricazione di medicinali, sono strettamente collegate alle persone impiegate nei vari compiti; per questo motivo è necessario poter disporre di personale qualificato sufficiente a svolgere tutti i compiti che ricadono sotto la responsabilità del fabbricante. Le responsabilità individuali dovrebbero essere chiaramente portate a conoscenza delle singole persone e definite per iscritto; tutto il personale dovrebbe essere a conoscenza dei principi delle GMP che lo riguardano e ricevere un addestramento tanto iniziale quanto continuo commisurato alle sue esigenze e comprensivo delle istruzioni sugli aspetti igienici.

Aspetti generali

2.1    II fabbricante dovrà impiegare un numero adeguato di persone dotate delle qualifiche e dell'esperienza pratica occorrenti. L'ampiezza delle responsabilità attribuite a ciascun individuo non dovrà essere tale da comportare rischi per la qualità. La legislazione italiana vigente richiede due figure qualificate: il Direttore tecnico e il responsabile del Controllo qualità.

2.2    II fabbricante dovrà avere un organigramma. Le persone in posizioni di responsabilità dovranno avere incarichi specifici, definiti per iscritto con la descrizione delle relative mansioni, ed un’autorità adeguata per poterli svolgere. Esse potranno delegare i propri compiti a persone che dispongano di qualifiche soddisfacenti e riconosciute dalle Autorità.

Personale direttivo

2.3    II personale direttivo comprende, il capo servizio della produzione, il capo servizio del controllo della qualità e il Direttore Tecnico che, secondo la normativa italiana, rappresenta la persona qualificata a cui compete la responsabilità per i compiti di cui all’articolo 22 della direttiva 75/319/CEE. Di norma il personale direttivo dovrebbe svolgere i propri compiti a tempo pieno; il capo servizio della produzione e quello del controllo della qualità dovranno essere indipendenti l’uno dall’altro. Nelle aziende di maggiori dimensioni può rivelarsi necessario delegare alcune delle funzioni di cui ai punti 2.5, 2.6, e 2,7.

2.4    I compiti delle persone qualificate sono descritti esaurientemente all’articolo 22 della direttiva 75/319/CEE e possono riassumersi nel modo seguente:

a)      per i medicinali fabbricati nella Comunità europea una persona qualificata, per la legge italiana il Direttore tecnico, deve garantire che ogni lotto sia stato prodotto e sottoposto alle prove e controllato conformemente alle direttive ad esso applicabili ed all’autorizzazione all’immissione in commercio ([1]);

b)      per i medicinali fabbricati al di fuori della Comunità europea una persona qualificata deve garantire che ogni lotto importato sia stato sottoposto nel paese di importazione alle prove di cui al paragrafo 1, lettera b) dell’articolo 22;

e)      durante lo svolgimento delle operazioni e prima che il prodotto venga comunque approvato una persona qualificata deve certificare in un registro od in un documento equivalente che ogni lotto di produzione ottempera a quanto disposto dall’articolo 22.

I responsabili di questi compiti devono soddisfare i requisiti in materia di qualifiche stabiliti dall'articolo 23 della stessa direttiva, ed essere con continuità ed in permanenza a disposizione del titolare dell'autorizzazione alla fabbricazione per svolgere quanto di loro competenza. Tali compiti possono venire delegati ma unicamente ad altre persone qualificate.

2.5    Al capo servizio del reparto produzione competono in genere le seguenti responsabilità:

i)        garantire che i medicinali vengano prodotti e immagazzinati conformemente a quanto stabilito dalla documentazione del caso così da ottenere la qualità richiesta;

ii)       approvare le istruzioni riguardanti le operazioni produttive e garantirne il rigoroso rispetto;

iii)      garantire che i dati registrati relativi alla produzione siano valutati e firmati da una persona autorizzata prima di essere inviati al reparto controllo della qualità;

iv)      verificare lo stato di efficienza del proprio reparto, dei locali e delle attrezzature e curarne la manutenzione;

v)       garantire che vengano effettuate le convalide del caso;

vi)      garantire che l’addestramento, tanto iniziale quanto continuo, del personale del reparto venga effettuato e adattato alle esigenze.

2.6    Al capo servizio del reparto controllo della qualità competono in genere le seguenti responsabilità:

i)        approvare o rifiutare, a seconda delle specifiche, le materie prime, i materiali di confezionamento ed i prodotti semilavorati, sfusi e finiti;

ii)       valutare i dati registrati per i vari lotti di prodotto;

iii)      garantire che vengano effettuate tutte le prove stabilite;

Iv)     approvare le specifiche, le istruzioni per il campionamento, i metodi di prova e le altre procedure di controllo della qualità;

v)       approvare gli analisti esterni alla ditta e controllarne il lavoro;

vi)      verificare lo stato di efficienza del proprio reparto, dei locali e delle apparecchiature e curarne la manutenzione;

vii)     garantire che vengano effettuate le convalide del caso;

viii)    garantire che l’addestramento, tanto iniziale quanto continuo, del personale del reparto venga effettuato ed adattato alle esigenze.

Gli altri compiti del servizio controllo di qualità sono riepilogati nel capitolo 6.

2.7    Di norma i dirigenti della produzione e del controllo di qualità condividono la responsabilità di alcuni compiti relativi alla qualità o li svolgono congiuntamente. Fra tali compiti potranno rientrare, a seconda della normativa nazionale:

-        l’autorizzazione di procedure scritte e di altri documenti nonché le loro modifiche;

-        la verifica ed il controllo dell’ambiente di fabbricazione;

-        l’igiene degli impianti;

-        la convalida dei processi;

-        l’addestramento;

-        l’approvazione ed il controllo dei fornitori di materiali;

-        l’approvazione ed il controllo degli appaltatori;

-        la designazione ed il controllo delle condizioni di immagazzinamento per materiali e prodotti;

-        la conservazione dei documenti di registrazione;

-        il monitoraggio della conformità alle norme di buona fabbricazione;

-        le operazioni di autoispezione, indagine e campionamento volte a tenere sotto controllo i fattori che possono influenzare la qualità del prodotto.

Addestramento

2.8    Il personale deve ricevere un addestramento tanto iniziale quanto continuo sugli aspetti teorici e pratici del concetto di assicurazione della qualità o di GMP. II fabbricante dovrà provvedere all’addestramento di tutto il personale i cui incarichi comportino l’ingresso nelle zone di produzione o nei laboratori di controllo (personale tecnico, di manutenzione e di pulizia) nonché quella parte del personale le cui attività sono in grado di influire sulla qualità del prodotto.

2.9    Oltre alla formazione di base riguardante la teoria e la pratica delle GMP il personale di nuova assunzione dovrà ricevere un adeguato addestramento ai compiti ad esso assegnati. Occorre anche prevedere un addestramento continuo, la cui efficacia pratica andrà valutata periodicamente. Dovranno essere previsti programmi di addestramento approvati a seconda del casi dal capo della produzione o da quello del controllo della qualità. I risultati dell'addestramento andranno registrati.

2.10  Al personale che lavori nelle aree in cui vi sia rischio di contaminazione (ad es.: aree controllate o aree in cui vengono manipolate sostanze molto attive, tossiche, infettive o sensibilizzanti) andrà impartito un addestramento specifico.

2.11  I visitatori ed il personale non qualificato non dovranno, in linea di massima, essere ammessi nelle zone di produzione e di controllo della qualità. Qualora sia inevitabile farli accedere a tali zone essi dovranno essere informati in anticipo, in particolare per quanto riguarda l’igiene personale e gli indumenti protettivi prescritti. Le persone in questione andranno attentamente sorvegliate.

2.12  II concetto di assicurazione della qualità e tutte le misure in grado di migliorarne la comprensione e l’attuazione vanno discusse esaurientemente nel corso delle sedute di addestramento.

Igiene del personale

2.13  All’interno della fabbrica si dovranno definire ed adattare alle diverse esigenze riscontrate programmi particolareggiati in materia di igiene. Essi dovranno comprendere le procedure riguardanti la salute, le norme di igiene e gli indumenti del personale. Tali procedure andranno comprese e rigorosamente seguite da ogni persona i cui compiti comportino l’accesso nella zona di produzione ed in quelle di controllo. I programmi in materia d’igiene andranno promossi dalla dirigenza ed ampiamente discussi nel corso delle sedute di addestramento.

2.14  Nei limiti del possibile si dovrà provvedere a garantire che alla fabbricazione di prodotti farmaceutici non prenda parte nessuna persona colpita da malattia infettiva o con ferite aperte sulla superficie esposta del corpo.

2.15  All’atto dell’assunzione ogni nuovo dipendente andrà sottoposto ad esame medico. Spetta al fabbricante la responsabilità di redigere istruzioni tali da garantire che vengano portate a sua conoscenza condizioni di salute potenzialmente importanti. Dopo il primo esame medico se ne dovranno effettuare altri quando ciò sia necessario per il lavoro e la salute personale.

2.16  Chiunque entri nelle aree di fabbricazione dovrà indossare indumenti protettivi adeguati alle operazioni che deve svolgere.

2.17  Nelle zone di fabbricazione e immagazzinamento sarà proibito mangiare, bere, masticare gomma o fumare, ovvero depositare alimenti, bevande, articoli per fumatori o medicamenti personali. In generale andrà proibita qualunque prassi non igienica nelle zone di fabbricazione e in qualunque altra zona in cui possa avere conseguenze negative per il prodotto.

2.18  Le mani dell’operatore non dovranno entrare in contatto diretto con il prodotto esposto ovvero con qualsiasi parte dell’attrezzatura che venga in contatto con i prodotti.

2.19  Al personale andranno insegnate le modalità d’impiego dei dispositivi per il lavaggio delle mani.

2.20  Qualunque requisito specifico per la fabbricazione di particolari prodotti (ad es. preparati sterili) rientra nell’ambito del capitolo “Indicazioni supplementari”.

CAPITOLO  3 - LOCALI ED APPARECCHIATURE

Principio generale

Locali ed attrezzature devono essere ubicati, progettati, costruiti, adattati e sottoposti a regolare manutenzione in modo da risultare idonei alle operazioni da svolgere. Nel progettarli e disporli si deve mirare a minimizzare il rischio di errori ed a consentire efficaci interventi di pulizia e manutenzione così da evitare la contaminazione crociata, l'accumulo di polvere o di sporcizia ed in genere qualunque effetto negativo sulla qualità dei prodotti.

Per i medicinali omeopatici, considerate le quantità infinitesimali di componenti attivi spesso utilizzate per la preparazione delle diluizioni, è indispensabile prendere precauzioni particolari per ottenere un medicinale omeopatico di qualità.

Locali

Aspetti generali

3.1    I locali saranno ubicati in un ambiente il quale, considerato unitamente alle misure volte a proteggere la fabbricazione, presenti un rischio minimo di provocare la contaminazione dei materiali o dei prodotti.

3.2    I locali devono essere sottoposti ad un’accurata manutenzione, assicurando nel contempo che le operazioni di riparazione e della stessa manutenzione non comportino nessun rischio per la qualità dei prodotti. I locali vanno puliti e all’occorrenza disinfettati conformemente a dettagliate procedure scritte.

3.3    Le condizioni d’illuminazione, temperatura, umidità e ventilazione devono risultare adeguate e tali da non avere ripercussioni negative, dirette od indirette, sui medicinali durante le fasi della fabbricazione e l’immagazzinamento oppure sul corretto funzionamento delle attrezzature.

3.4    I locali vanno progettati e attrezzati in modo da offrire la massima protezione contro l’ingresso di insetti o di altri animali.

3.5    Si devono prendere provvedimenti per impedire l’accesso di persone non autorizzate. Le zone adibite alla produzione, all’immagazzinamento ed al controllo della qualità non devono servire da zone di passaggio per il personale che non vi lavori.

Area di produzione

3.6    Al fine di ridurre i rischi dovuti all’utilizzazione di materiali sensibilizzanti o preparazioni biologiche , particolari precauzioni devono essere adottate per la loro lavorazione.

3.7    I locali devono, di preferenza, essere disposti così da consentire che la produzione abbia luogo in aree collegate tra loro secondo un ordine logico corrispondente alla sequenza delle operazioni da svolgere ed ai livelli di igiene prescritti.

3.8    Gli spazi adibiti alla lavorazione ed all'immagazzinamento durante la produzione devono essere tali da consentire la disposizione ordinata e logica di attrezzature e materiali così da minimizzare il rischio di confusione tra medicinali diversi o tra i loro componenti, escludere la contaminazione crociata e ridurre al minimo il rischio che uno degli stadi del processo di fabbricazione o di controllo venga omesso o mal eseguito.

3.9    Nei luoghi in cui le materie prime e i materiali di confezionamento primario ovvero i prodotti semilavorati o sfusi siano esposti all’ambiente le superfici interne (pareti, pavimenti e soffitti) dovranno risultare lisce, esenti da crepe e giunture sconnesse e tali da non produrre polvere e da poter essere pulite ed all’occorrenza disinfettate in modo agevole ed efficace.

3.10  Le tubazioni, gli impianti di illuminazione, i punti di ventilazione e gli altri servizi devono essere progettati e disposti in modo da evitare che vengano a crearsi recessi difficili da pulire. Per quanto possibile  dovrebbero risultare accessibili, per la manutenzione, dall’esterno delle aree adibite alla fabbricazione.

3.11  Le tubazioni di scarico dovranno essere di dimensioni adeguate e disporre di pozzetti sifonati. Ove possibile andranno evitate le canalette aperte; qualora la loro presenza si riveli necessaria dovranno essere poco profonde per facilitarne la pulizia e la disinfezione.

3.12  Le aree adibite alla produzione dovranno essere ventilate in modo efficace, disporre di apparecchiature per il controllo del condizionamento dell’aria (comprendenti il controllo della temperatura, ed all’occorrenza dell’umidità, e la filtrazione) adeguate tanto ai prodotti ivi trattati e alle relative operazioni quanto all’ambiente esterno.

3.13  La pesata delle materie prime dovrà, di norma, aver luogo in un locale di pesatura separato appositamente progettato.

3.14  Nei casi in cui si produca polvere (ad es. durante le operazioni di campionamento, pesatura, miscelatura e lavorazione nonché durante l’imballaggio di prodotti secchi) si dovranno prendere disposizioni specifiche per impedire la contaminazione crociata ed agevolare la pulizia.

3.15  I locali per l’imballaggio dei medicinali dovranno essere specificamente progettati e disposti così da evitare confusioni e/o la contaminazione crociata.

3.16  Le aree adibite alla produzione dovranno essere ben illuminate, particolarmente laddove si svolgano controlli visivi sulla linea di produzione.

3.17  I controlli nel corso del processo potranno aver luogo nell’area adibita alla produzione purché essi non comportino nessun rischio per la produzione stessa.

3.18  Le aree produttive devono essere costruite in zone idonee ed essere dotate di  impianti d’aria filtrata, che permettano di ridurre la presenza di impurità nell’ambiente.

3.19  I laboratori di controllo devono essere separati dalla produzione e dalle aree adibite al confezionamento

3.20  I locali per la produzione dei medicinali omeopatici devono essere a questi esclusivamente adibiti.

Aree adibite alla produzione di medicinali omeopatici

Aree adibite alla produzione di materiali di partenza (stocks, souches)

3.21  Per la lavorazione di materie prime finalizzata alla produzione di materiali di partenza per diluizioni omeopatiche devono essere previste aree distinte in relazione alla natura del materiale trattato (vegetale, chimico, biologico). Tali aree dovranno essere adeguatamente attrezzate e con caratteristiche idonee oltre che alla tipologia anche alla pericolosità e tossicità della materia prima.

3.22  Per la manipolazione di materie prime particolari quali quelle ad alto potere sensibilizzante  o preparazioni biologiche  o prodotti radioattivi, si devono prevedere infrastrutture apposite ed autosufficienti. Nei suddetti casi, l’officina omeopatica potrà avvalersi di laboratori specializzati ed idoneamente attrezzati, presso i quali fare effettuare la lavorazione delle materie prime fino ad ottenimento della TM o di diluizioni non pericolose[2].

Aree adibite alla produzione di diluizioni omeopatiche

3.23  Per ridurre  i rischi di contaminazione esterna, le diluizioni omeopatiche devono essere preparate in aree idonee, provviste, come minimo, di un sistema di filtrazione dell’aria a pressione positiva. Tali aree devono essere qualificate e l’efficacia della filtrazione verificata periodicamente.

Aree d'impregnazione di granuli, globuli, compresse

3.24  Le aree di impregnazione di granuli, globuli e compresse corrispondono agli standard delle aree per la fabbricazione di medicinali solidi non obbligatoriamente sterili.

Aree per la fabbricazione dei supporti neutri

3.25  Le aree per la fabbricazione dei supporti neutri corrispondono agli standard delle aree per la fabbricazione di medicinali solidi non obbligatoriamente sterili.

Aree di immagazzinamento

3.26  Le aree di immagazzinamento devono avere una capacità sufficiente a consentire di depositarvi in modo ordinato le varie categorie di materiali e di prodotti: materie prime e materiali di confezionamento, prodotti semilavorati, sfusi e finiti, nonché prodotti in quarantena, approvati, respinti, restituiti o richiamati.

3.27  Le aree di immagazzinamento vanno progettate o adattate così da garantire buone condizioni di conservazione; dovranno in particolare risultare pulite e asciutte e venire altresì mantenute entro limiti accettabili di temperatura. Laddove occorra rispettare condizioni particolari per l’immagazzinamento (ad es.: di temperatura e di umidità) tali condizioni andranno ottenute, verificate e controllate.

3.28  I materiali ed i prodotti vanno protetti dalle intemperie con l’impiego di aree per il loro ricevimento e distribuzione. Le zone adibite al ricevimento vanno progettate ed attrezzate così da consentire all’occorrenza di procedere alla pulizia dei contenitori dei materiali in arrivo prima del loro immagazzinamento.

3.29  Qualora per la quarantena siano previste zone separate dette zone devono essere chiaramente indicate ed accessibili soltanto al personale autorizzato. Qualunque sistema che sostituisca la quarantena fisica dovrà offrire un grado equivalente di sicurezza.

3.30  Deve di norma essere prevista un’area separata, adibita al campionamento delle materie prime e dei materiali di partenza. Qualora il campionamento abbia luogo nella zona adibita all’immagazzinamento dei prodotti esso dovrà essere effettuato in modo tale da escludere la contaminazione, anche crociata.

3.31  Vanno previste aree isolate per il deposito di materiali o prodotti respinti, richiamati o restituiti.

3.32  Le sostanze e i prodotti caratterizzati da un’elevata attività devono essere immagazzinati in aree sicure.

3.33  Ai materiali di confezionamento stampati personalizzati viene attribuita un’importanza critica ai fini della conformità del medicinale e particolare attenzione deve essere quindi dedicata all’immagazzinamento di tali materiali in condizioni di sicurezza.

Aree di immagazzinamento per i medicinali omeopatici

3.34           Nelle produzioni omeopatiche spesso i materiali sono costituiti da organismi (piante, animali) freschi o di facile deperibilità. In questo caso è necessario assicurare delle condizioni speciali di immagazzinamento delle materie prime.  In alcuni casi, tali condizioni si applicano anche ai materiali di partenza per le diluizioni omeopatiche (stocks, souches – TM). Quando tali condizioni sono richieste (umidità, temperatura, luminosità etc), esse debbono essere rispettate ed i parametri controllati e verificati periodicamente.

3.35  I materiali di partenza e le diluizioni manifestamente pericolosi o caratterizzati da elevata attività devono essere conservati separatamente dalle diluizioni impiegate in produzione, in aree sicure ed adeguate alla natura del materiale.

3.36  Diluizioni omeopatiche: considerato l’elevato numero di diluizioni generalmente gestito da un’officina produttrice di medicinali omeopatici, deve essere predisposta un’area apposita per la conservazione di tali diluizioni (diluiteca). Quest’area, oltre a garantire idonee condizioni di conservazione, deve essere organizzata in modo tale da minimizzare rischi di frammischiamento consentendo, per esempio, la disposizione ordinata dei flaconi contenenti le diluizioni. I flaconi devono comunque essere identificati da etichette con il nome del materiale di partenza, il grado ed il tipo di diluizione ed il numero di lotto.

Aree adibite al controllo di qualità

3.37  I laboratori utilizzati per il controllo di qualità devono essere separati dalle zone adibite alla produzione. Ciò riveste una particolare importanza nel caso di laboratori che servano a controllare sostanze biologiche e microbiologiche nonché radioisotopi; tali laboratori dovranno essere anche separati l’uno dall’altro.

3.38  I laboratori di controllo vanno progettati in modo da essere idonei alle operazioni che in essi verranno effettuate. Lo spazio deve risultare sufficiente ad evitare confusioni e ad eliminare il rischio di contaminazione crociata; devono essere disponibili spazi adeguati per conservare i campioni ed i relativi documenti.

3.39  Potrà risultare necessario prevedere locali separati per proteggere strumenti sensibili da vibrazioni, interferenze elettriche, umidità, ecc.

3.40  Per i laboratori in cui si manipolino sostanze particolari quali campioni biologici o radioattivi dovranno esserci prescrizioni speciali.

Aree per attività sussidiarie

3.41  I locali adibiti alla ricreazione ed alla refezione devono essere separati dalle altre aree.

3.42  I locali utilizzati per gli spogliatoi, per lavarsi e per i servizi igienici devono essere di agevole accesso ed adeguati al numero di utenti. I servizi igienici non devono comunicare direttamente con aree adibite alla produzione od all’immagazzinamento dei prodotti.

3.43  Nella misura del possibile le officine per la manutenzione devono essere separate dalle aree adibite alla produzione. Ogniqualvolta in un’area adibita alla produzione siano depositati utensili e parti di ricambio questi andranno conservati in locali o scomparti ad essi riservati.

3.44  Gli alloggiamenti degli animali devono risultare ben isolati dalle altre zone e disporre d’ingressi separati per l’accesso agli animali nonché di apparecchiature per il trattamento dell’aria.

Apparecchiature

3.45  Le apparecchiature produttive vanno progettate, disposte e sottoposte a manutenzione in modo tale da risultare idonee allo scopo cui sono destinate.

3.46  Le operazioni di manutenzione e riparazione non devono presentare rischi per la qualità dei prodotti.

3.47  Le apparecchiature produttive vanno progettate in modo che sia agevole pulirle perfettamente; esse andranno trattate secondo dettagliate procedure scritte e saranno tenute pulite e asciutte.

3.48  Le apparecchiature di lavaggio e di pulizia verranno scelte e utilizzate in modo da non costituire una fonte di contaminazione.

3.49  Tutte le apparecchiature vanno installate così da prevenire qualsiasi rischio di errore o contaminazione.

3.50  Le apparecchiature produttive non devono comportare rischi per i prodotti. Le parti che entrano in contatto con il prodotto non devono essere chimicamente reattive né dar luogo a fenomeni di cessione o assorbimento in misura tale da condizionare la qualità del prodotto costituendo così un rischio.

3.51  Per le operazioni di produzione e controllo si deve disporre di bilance e strumenti di misura di capacità e precisione adeguate.

3.52  Le apparecchiature per effettuare misurazioni, pesate, registrazioni di dati e controlli vanno calibrate e verificate ad intervalli ben definiti e con metodi idonei. I risultati di tali prove andranno registrati secondo modalità adeguate.

3.53  Le tubazioni fisse devono essere chiaramente etichettate per indicarne il contenuto e, all’occorrenza, la direzione del flusso.

3.54  Le tubazioni adibite al trasporto di acqua distillata, deionizzata ed all'occorrenza di acqua d'altro tipo vanno sterilizzate conformemente a procedure scritte in cui siano specificati i limiti di attività dei contaminanti microbiologici e le misure da prendere.

3.55  Le apparecchiature momentaneamente fuori uso dovranno, se possibile, venire rimosse dalle zone adibite alla produzione ed al controllo della qualità, o per lo meno venire chiaramente etichettate come tali.

3.56  Le attrezzature devono essere riservate esclusivamente alla produzione di medicinali omeopatici.

3.57  Le tecniche di pulizia ed i detergenti devono essere scelti con attenzione, per eliminare da tutte le attrezzature ogni eventuale residuo di agenti chimici. I metodi di pulizia devono essere convalidati in relazione al detergente impiegato.

Apparecchiature per i medicinali omeopatici

Per la produzione di tinture madri

3.58  L’attrezzatura utilizzata per triturare le piante deve dare un taglio preciso senza frantumazione o perdita di succo della pianta.

3.59  La spremitura deve essere realizzata con mezzi tali da garantire la riproducibilità di questa operazione.

Per la preparazione di diluizioni

3.60  Le attrezzature utilizzate devono essere adibite esclusivamente alla preparazione delle diluizioni.

3.61  Il metodo usato per le diluizioni successive deve essere perfettamente riproducibile e convalidato.

3.62  Il materiale a diretto contatto con le diluizioni omeopatiche deve essere scelto inerte ed esente da contaminazioni.

CAPITOLO  4 - DOCUMENTAZIONE

Principio generale

Una buona documentazione costituisce una parte fondamentale del sistema di assicurazione della qualità: una documentazione scritta con chiarezza evita gli errori connessi alla comunicazione orale e consente di tracciare la storia di un lotto di prodotto. Specifiche, formule di fabbricazione con le relative istruzioni, procedure e rapporti dovranno risultare senza errori e saranno disponibili in forma scritta. La leggibilità dei documenti è d'importanza fondamentale.

In particolare per la produzione omeopatica la documentazione deve fornire istruzioni scritte per un elevato numero di prodotti che possono essere fabbricati in lotti di grandezza diversa e con intervalli molto lunghi fra un lotto e l’altro.

Aspetti generali

4.1    Le specifiche descrivono dettagliatamente i requisiti ai quali i prodotti o i materiali impiegati o ottenuti nel corso della fabbricazione devono essere conformi. Esse fungono da base per la valutazione della qualità.

Le formule di fabbricazione e le istruzioni di lavorazione e confezionamento riportano tutte le materie prime ed i materiali di partenza utilizzati e indicano tutte le operazioni del processo di lavorazione e del confezionamento.

Le procedure danno le direttive per eseguire alcune operazioni come quelle relative alla pulizia, all’abbigliamento da lavoro, al controllo dell’ambiente, al campionamento, alle prove ed all’impiego delle attrezzature.

I rapporti riportano la cronistoria di ogni lotto di prodotto, distribuzione inclusa, e tutte le altre circostanze di rilievo per la qualità del prodotto finale.

4.2    I documenti devono essere progettati, elaborati, riesaminati e distribuiti con cura. Essi devono corrispondere alle fasi rilevanti della produzione ed ai dossier di registrazione.

4.3    I documenti devono essere approvati, firmati e datati da persone competenti e autorizzate.

4.4    II contenuto dei documenti non deve essere ambiguo; tipo, natura e scopo dei documenti stessi dovranno essere indicati con chiarezza, e la loro stesura deve essere ordinata ed agevole da verificare. I documenti riprodotti dovranno essere chiari e leggibili; la riproduzione dei documenti di lavoro a partire da altri documenti dovrà essere tale da non consentire che il processo di riproduzione vi introduca errori.

4.5    I documenti devono essere regolarmente riesaminati ed aggiornati. Quando un documento sia stato riesaminato devono essere operativi provvedimenti per impedire l’impiego accidentale di documenti superati.

4.6    I documenti non devono essere scritti a mano anche se, nel caso di documenti che debbano essere datati, la data potrà venire apposta manualmente in una scrittura chiara, leggibile ed indelebile; a tale scopo andrà previsto uno spazio sufficiente.

4.7    Tutte le modifiche alle annotazioni compiute su un documento devono essere firmate e datate; le modifiche stesse devono consentire di leggere le informazioni originalmente riportate. All'occorrenza si deve registrare anche la ragione della modifica.

4.8    I rapporti devono essere compilati o completati quando ogni azione è terminata in modo tale che tutte le attività significative riguardanti la produzione di prodotti medicinali siano rintracciabili. Essi dovranno essere conservati per almeno un anno dopo la data di scadenza del prodotto finito.

4.9    I dati possono essere registrati avvalendosi di sistemi elettronici per l’elaborazione di dati ovvero di mezzi fotografici o di altri mezzi affidabili, ma in tal caso devono essere disponibili procedure dettagliate riguardanti il sistema in uso ed occorrerà verificare l’accuratezza delle registrazioni. Qualora la documentazione sia trattata con metodi elettronici di elaborazione dei dati deve essere consentito di introdurre o modificare dati nell’elaboratore soltanto a persone autorizzate; modifiche e cancellature andranno inoltre registrate a loro volta. Per limitare l’accesso all’elaboratore si deve ricorrere a parole d’ordine o ad altri mezzi idonei ed il risultato dell’immissione di dati estremamente importanti deve verificato in modo indipendente. L’archiviazione elettronica deve essere tutelata riproducendo per cautela i verbali dei lotti di prodotto su nastro magnetico, microfilm, supporto cartaceo o altro. E’ di particolare importanza che i dati risultino rapidamente disponibili durante tutto il periodo in cui è obbligatorio conservarli.

Documenti richiesti

Specifiche

4.10  Per le materie prime, i materiali di partenza e i materiali di confezionamento e per i prodotti finiti si deve disporre di specifiche debitamente autorizzate e datate; qualora ciò risulti opportuno tali specifiche devono essere disponibili anche per i prodotti intermedi o sfusi.

Specifiche delle materie prime e dei materiali di confezionamento

4.11  Le specifiche delle materie prime e dei materiali di confezionamento (confezionamento primario o materiali stampati) dovranno:

a)      una descrizione degli stessi, ivi compresi:

-        la denominazione attribuita al prodotto ed il codice specifico per l’azienda;

-        gli eventuali riferimenti a monografie della farmacopea, se esiste, od a una monografia interna;

-        i fornitori e il fabbricante originale dei prodotti*;

-        un campione dei materiali stampati;

b)      le istruzioni per il campionamento e le analisi oppure i riferimenti alle procedure;

c)      i requisiti qualitativi e quantitativi ed i relativi valori di accettazione;

d)      le condizioni e le precauzioni per l’immagazzinamento;

e)      il periodo massimo che i prodotti possono trascorrere in magazzino prima che occorra riesaminarli.

Specifiche dei prodotti intermedi e sfusi

4.12     Le specifiche dei prodotti intermedi e sfusi devono essere disponibili se questi sono acquistati o usati come tali, ovvero qualora i dati riguardanti i prodotti intermedi vengano utilizzati per la valutazione dei prodotti finiti. Dette specifiche devono, a seconda dei casi, essere simili a quelle delle materie prime, dei materiali di partenza od a quelle dei prodotti finiti, se appropriato.

Specifiche per i materiali di partenza omeopatici (ceppi, stocks, souches)

4.13  Ogni materiale di partenza deve avere un proprio dossier in cui siano elencati:

a)                nome e sinonimi, denominazioni aziendali e/o abbreviate

b)               origine

c)                caratteristiche

d)               metodo di preparazione e di controllo

e)               periodo di validità o di ricontrollo

f)                  fornitore e produttore [i]

g)               riferimenti ad una farmacopea ufficiale o ad una monografia interna

h)                prima diluizione utilizzata con relativi metodi di preparazione e controllo

i)                   forme farmaceutiche in cui viene utilizzato con le relative diluizioni

j)                   eventuali incompatibilità con altri materiali di partenza

k)                avvertenze per la manipolazione, se necessarie.

Specifiche dei prodotti finiti

4.14  Le specifiche dei prodotti finiti devono comprendere:

a)      il nome dato al prodotto ed il suo codice specifico, dove applicabile;

b)      la formula del prodotto o un riferimento ad essa;

c)      una descrizione della forma farmaceutica e dei dettagli della confezione;

d)      istruzioni in materia di campionamento e sperimentazione ovvero un riferimento alle relative procedure;

e)      i requisiti qualitativi e quantitativi, e relativi valori di accettazione;

f)       all’occorrenza le condizioni di immagazzinamento e tutte le precauzioni speciali per la manipolazione, se necessario;

g)      la scadenza.

Formula di fabbricazione ed istruzioni per il ciclo di produzione

Per ogni prodotto e per ogni dimensione del lotto da produrre devono avere una formula di fabbricazione e le istruzioni per la lavorazione formalmente autorizzate, spesso riunite in un unico documento.

4.15  La formula di fabbricazione deve comprendere:

a)      la denominazione del prodotto completa di un codice di riferimento correlato alla specifica del prodotto stesso;

b)      una descrizione della forma farmaceutica, e il grado e il tipo di diluizione del prodotto e delle dimensioni del lotto di fabbricazione;

c)      un elenco di tutte le materie prime e di tutti i materiali di partenza che devono essere usati, che per ciascuno porti la denominazione, un codice specifico e la quantità impiegata; le sostanze che durante il processo di lavorazione possono scomparire andranno menzionate esplicitamente;

d)      una dichiarazione della resa finale del prodotto con le tolleranze accettabili ed delle rese degli intermedi rilevanti, se richiesto.

4.16  Le istruzioni di lavorazione devono comprendere:

a)      l'indicazione dell'area di produzione e delle principali attrezzature da impiegare;

b)      i metodi (od un riferimento ad essi) da adottare per preparare le apparecchiature d'importanza critica (ad es.: pulizia, montaggio, taratura, sterilizzazione);

c)      istruzioni particolareggiate per ogni singolo stadio del processo di lavorazione (ad es.: verifica dei materiali, trattamenti preliminari, sequenza dell’aggiunta delle sostanze, tempi di miscelazione, temperature);

d)      le istruzioni relative al controlli in processo ed al rispettivi valori limite;

e)      all’occorrenza le prescrizioni per l’immagazzinamento dei prodotti sfusi tra cui quelle riguardanti il recipiente, l’etichettatura e le eventuali condizioni speciali di immagazzinamento.

f)       ogni altra misura speciale da adottare.

Istruzioni per il confezionamento

4.17  Per ogni prodotto e per ogni dimensione e tipo di confezione devono essere definite istruzioni per il confezionamento formalmente autorizzate che dovranno di norma comprendere i seguenti aspetti o fare riferimento ad essi:

a)      nome del prodotto;

b)      descrizione della relativa forma farmaceutica e la concentrazione o diluizione, se richiesta;

c)      dimensioni della confezione espresse con il numero di unità, il peso o il volume del prodotto ivi contenuto;

d)      un elenco completo di tutti i materiali di confezionamento necessari per un lotto di dimensioni standard, compresi la quantità, le dimensioni ed i tipi nonché i numeri di codice o di riferimento che individuano le specifiche di ciascuno di essi;

e)      all’occorrenza un campione o una riproduzione dei materiali di confezionamento stampati utilizzati per quel prodotto e alcuni facsimile che indichino dove apporre i riferimenti relativi al lotto e al periodo di validità del prodotto;

f)       le misure speciali da adottare, tra cui un accurato esame dell’area e delle attrezzature per accertare che la linea di produzione sia sgombra prima dell’inizio delle operazioni;

g)      una descrizione delle operazioni di confezionamento, incluse le operazioni sussidiarie di rilievo, e delle attrezzature utilizzate a tale scopo;

h)      particolari sui controlli di processo ed istruzioni sul campionamento e sui limiti di accettazione.

Rendiconti di fabbricazione di un lotto

4.18  Per ogni lotto prodotto occorre redigere un rendiconto che riprenda le parti salienti della formula di fabbricazione e delle istruzioni di lavorazione in vigore al momento. Per la compilazione di detto documento deve essere previsto un metodo che escluda ogni errore di trascrizione; il rendiconto dovrà recare il numero del lotto in corso di fabbricazione.

Prima dell’inizio di un processo di lavorazione si deve verificare che le attrezzature ed i posti di lavoro siano sgombri da prodotti precedenti, da documenti o da materiali non necessari per il processo in programma e che le attrezzature siano pulite e idonee all’impiego.

Man mano che le singole operazioni di un processo di lavorazione vengono effettuate, devono registrati i seguenti dati; al termine del processo il documento deve essere datato e firmato per conferma dal responsabile delle operazione di lavorazione:

a)      denominazione del prodotto;

b)      data e tempi di inizio, delle principali fasi intermedie e del completamento della produzione;

c)      nome del responsabile di ogni fase della produzione;

d)      sigla dell’operatore che ha curato le fasi importanti della produzione ed all’occorrenza della persona che ha verificato ciascuna di questa operazioni (ad es.: la pesatura);

e)      il numero del lotto e/o il numero del controllo analitico nonché la quantità delle materie prime e dei materiali di partenza effettivamente pesata (incluso il numero del lotto ed eventualmente la quantità di ciascun materiale recuperato o ritrattato che sia stato aggiunto) ;

f)       operazioni od eventi significativi del processo di lavorazione e principali apparecchiature utilizzate;

g)      un rendiconto dei controlli in produzione di processo con la sigla della persona o delle persone che li hanno effettuati e i risultati ottenuti;

h)      la quantità di prodotto ottenuta in varie fasi della fabbricazione opportunamente scelte (resa):

i)        note relative a problemi speciali compresi i particolari (corredati di autorizzazione scritta) di eventuali scostamenti dalla formula di fabbricazione e dalle istruzioni del processo di lavorazione.

Rendiconti dei confezionamento di un lotto

4.19  Per ogni lotto anche parziale prodotto deve essere redatto un rendiconto del confezionamento. Il documento dovrà riprendere le varie parti delle istruzioni per il confezionamento; per la compilazione di tali documenti deve essere progettato un metodo che possa escludere gli errori di trascrizione. Il documento deve riportare il numero del lotto di produzione e la quantità di prodotto sfuso da confezionare, nonché il numero del lotto di produzione e la quantità di prodotto finito che deve essere ottenuto.

Prima di iniziare una operazione di confezionamento dovranno aver luogo verifiche debitamente registrate le quali attestino che le attrezzature e i posti di lavoro sono sgombri da prodotti precedenti, da documenti o da materiali non necessari per le operazioni di confezionamento in programma, ed inoltre che le attrezzature sono pulite ed idonee all’impiego.

Man mano che si effettuano le singole operazioni, devono registrate le seguenti informazioni; al termine del processo il documento deve essere datato e firmato per convalida dal responsabile o dai responsabili delle operazioni di confezionamento:

a)      denominazione del prodotto;

b)      data delle operazioni di confezionamento;

c)      nome del responsabile che ha curato le operazioni di confezionamento;

d)      sigle degli operatori addetti alle fasi importanti;

e)      registrazione delle verifiche per l’identificazione e la conformità alle istruzioni per il confezionamento, compresi i risultati dei controlli durante la produzione;

f)       particolari delle operazioni di confezionamento svolte, compresi i riferimenti alle attrezzature ed alle linee di confezionamento utilizzate;

g)      se richiesto campioni del materiale di confezionamento stampato impiegato, compresi facsimili del codice del lotto di produzione, della data di scadenza e di eventuali sovrastampe aggiuntive;

h)      annotazione degli eventuali problemi particolari che possono presentarsi compresi i dettagli relativi ad eventuali deviazioni dalle istruzioni di confezionamento con l’autorizzazione scritta rilasciata a tale scopo da una persona abilitata a farlo;

i)        quantitativi e numero di riferimento o di identificazione di tutti i materiali di confezionamento stampati e dei prodotti sfusi consegnati al reparto, utilizzati, distrutti o rinviati al magazzino nonché quantitativo di prodotto ottenuto, così da consentire un’adeguata riconciliazione.

Procedure e documenti

Ricevimento

4.20  Devono essere previste procedure scritte e rapporti per il ricevimento di ciascun materiale di partenza, primario e di confezionamento.

4.21  I documenti di ricevimento devono riportare:

a)      la denominazione del materiale che figura sulla nota di consegna e sui recipienti;

b)      la denominazione e/o il codice specifici dell'azienda per quel materiale (qualora differiscano da quelli precedenti) ;

c)      la data di ricevimento;

d)      il nome del fornitore e del fabbricante,

e)      il numero del lotto ed il numero di riferimento apposto dal fabbricante,

f)       la quantità complessiva ed il numero di contenitori ricevuti,

g)      il numero assegnato al lotto al momento del ricevimento,

h)      eventuali commenti (ad es., sullo stato dei contenitori).

4.22  A seconda dei casi devono essere previste procedure scritte per l'etichettatura interna, la quarantena e l'immagazzinamento delle materie prime, dei materiali di partenza, dei materiali di confezionamento e degli altri materiali.

Campionamento

4.23  Per il campionamento devono esserci procedure scritte che specifichino le persone autorizzate ad effettuarlo, i metodi e le attrezzature da impiegare, le quantità da prelevare ed eventuali accorgimenti per evitare la contaminazione del materiale o qualunque deterioramento della sua qualità (cfr. capitolo 6, voce 13).

Analisi

4.24  Per le analisi sui materiali e sui prodotti nelle varie fasi della fabbricazione devono essere previste procedure scritte che descrivano i metodi e le attrezzature da impiegare. Le analisi eseguite dovranno essere registrate (cfr. capitolo 6, punto 17).

Altri aspetti

4.25  Si devono prevedere procedure scritte per l’approvazione o il rifiuto dei materiali o dei prodotti, in particolare per l’approvazione all’immissione in commercio del prodotto finito data dalle persone qualificate ai sensi dell’articolo 22 della direttiva 75/319/CEE.

4.26  Per la distribuzione del singolo lotto di un prodotto deve essere redatto un documento in modo da agevolare all’occorrenza il richiamo del lotto stesso (cfr. capitolo 8).

4.27  All’occorrenza devono esserci procedure scritte con le relative registrazioni per gli interventi compiuti o le conclusioni raggiunte, in merito a:

-        convalida;

-        montaggio e calibrazione delle attrezzature:

-        manutenzione, pulizia e disinfezione;

-        questioni di personale tra cui addestramento, tenuta di lavoro, igiene;

-        controllo dell’ambiente;

-        controllo degli organismi nocivi;

-        reclami;

-        ritiri del prodotto:

-        restituzioni.

4.28  Per le più importanti apparecchiature di fabbricazione e di controllo devono essere disponibili istruzioni per l’uso redatte chiaramente.

4.29  Le apparecchiature principali e quelle d’importanza fondamentale devono essere corredate di registri in cui siano riportate a seconda del casi convalide, tarature, interventi di manutenzione, pulizia o riparazione con le rispettive date nonché il nome delle persone che hanno compiuto queste operazioni.

4.30  Si devono registrare in modo adeguato ed in ordine cronologico l’impiego delle apparecchiature principali e di quelle d’importanza critica nonché le aree in cui i prodotti sono stati fabbricati.

CAPITOLO  5 - PRODUZIONE

Principio generale

Le operazioni di produzione devono seguire procedure chiaramente definite e conformarsi ai principi delle norme per la buona fabbricazione al fine di ottenere prodotti della qualità richiesta.

Nella produzione di medicinali omeopatici, tenuto conto dell’elevato numero di materiali di partenza (ceppi) e di prodotti risultanti dalla combinazione tra materiale di partenza, grado e tipo di diluizione e forma farmaceutica, deve essere tenuta in grande considerazione la gestione della produzione, delle materie prime, del confezionamento, dei controlli, della documentazione e dei locali al fine di prevenire ogni possibile rischio di frammischiamento.

Aspetti generali

5.1    Alla produzione dovranno provvedere e soprintendere persone competenti.

5.2    Ogni operazione di gestione dei materiali e dei prodotti quale il ricevimento e la quarantena, il campionamento, l’immagazzinamento, l’etichettatura, la dispensazione, la lavorazione, il confezionamento e la distribuzione andrà compiuta secondo procedure od istruzioni scritte ed all’occorrenza verrà registrata.

5.3    Tutte le materie prime andranno controllate per garantire che la fornitura corrisponda all’ordine. I recipienti andranno puliti e muniti di un’etichetta recante i dati prescritti.

5.4    I danni subiti dai recipienti e qualunque altro eventuale problema che possa influire negativamente sulla qualità di un materiale andranno esaminati, registrati e riferiti al reparto controllo della qualità.

5.5    Le materie prime ed i prodotti finiti andranno posti in quarantena, fisicamente o amministrativamente, immediatamente dopo essere stati ricevuti o lavorati sino a quando non vengano approvati per l'impiego o la distribuzione.

5.6    Prodotti semilavorati e sfusi acquistati in quanto tali dovranno essere gestiti al loro ricevimento come se si trattasse di materie prime.

5.7    Tutti i materiali ed i prodotti saranno immagazzinati nelle condizioni più opportune stabilite dal fabbricante ed in modo ordinato al fine di consentire la suddivisione per lotti e la rotazione delle scorte.

5.8    Si dovranno eseguire la verifica delle rese e la riconciliazione dei quantitativi in questione al fine di garantire che le discrepanze non superino i limiti accettabili.

5.9    Nello stesso locale non si dovranno eseguire simultaneamente o consecutivamente operazioni su prodotti diversi a meno che non vi sia alcun rischio di confusione o di contaminazione crociata.

5.10  Prodotti e materiali andranno protetti dai vari tipi di contaminazione in ogni fase del processo di lavorazione.

5.11  Quando si lavori con sostanze e prodotti allo stato secco si dovranno prendere speciali precauzioni per prevenire la produzione e la propagazione di polveri. Ciò riguarda in particolare la manipolazione di sostanze estremamente attive o sensibilizzanti.

5.12  Durante la produzione tutti i materiali, i recipienti per le sostanze allo stato sfuso, le apparecchiature di rilievo e all’occorrenza i locali impiegati andranno contrassegnati con etichette od altrimenti identificati indicando il prodotto o materiale in lavorazione, il dosaggio (se del caso) e il numero di lotto. A seconda dei casi l’indicazione in questione dovrà anche menzionare la fase di produzione.

5.13  Le etichette applicate ai recipienti, alle apparecchiature o ai locali dovranno essere chiare, univoche e conformi al formato approvato dall’azienda. Oltre alle scritte, sulle etichette è spesso utile impiegare anche i colori per indicare un determinato stato (ad es.: in quarantena, accettato, restituito, pulito, ...).

5.14  Si dovranno eseguire verifiche per garantire che le tubazioni e le altre parti di attrezzature utilizzate per trasportare alcuni prodotti da una zona all’altra siano collegate in modo corretto.

5.15  Nei limiti del possibile andrà evitata qualunque deviazione dalle istruzioni o dalle procedure. Qualora una tale deviazione abbia luogo essa dovrà essere approvata per iscritto da una persona competente, se opportuno chiamando in causa il reparto addetto al controllo della qualità.

5.16  L’accesso ai locali adibiti alla produzione andrà consentito soltanto alle persone autorizzate.

5.17  Di norma si dovrà evitare di fabbricare prodotti non medicinali nelle aree destinate alla produzione di medicinali e con le macchine adibite a tale produzione.

Prevenzione del frammischiamento e della contaminazione crociata durante la produzione omeopatica

5.18  Il fabbricante deve stabilire delle procedure di produzione che prevengano ogni forma di contaminazione crociata e di frammischiamento.

Frammischiamento

5.19 Dato il numero molto elevato di prodotti con caratteristiche simili generalmente trattato, tra i provvedimenti più importanti per la prevenzione del frammischiamento si segnala l’identificazione costante del prodotto in tutte le sue fasi di produzione.

Contaminazione crociata

5.20  Il rischio di contaminazioni crociate nella produzione omeopatica varia in relazione al grado di diluizione dei componenti attivi oltre che alla tipologia dei prodotti trattati.

Tale rischio è rilevante nelle fasi del processo produttivo in cui si opera con la materia prima o con il materiale di partenza anche diluito . In queste fasi di lavorazione devono essere previste le seguenti procedure operative specifiche che tengano conto della natura del materiale impiegato:

5.21  Si dovrà evitare che una materia prima od un prodotto vengano contaminati da un'altra materia prima o prodotto. Questo rischio di contaminazione crociata accidentale deriva dal rilascio non controllato di polveri, gas, vapori, aerosol od organismi provenienti da sostanze e prodotti del processo di lavorazione, da residui presenti nelle attrezzature e dagli indumenti degli operatori. L'entità del rischio varia a seconda dei tipi di contaminante e di prodotto in questione; tra i contaminanti più pericolosi vi sono sostanze dotate di elevato potere sensibilizzante, preparati biologici quali quelli contenenti organismi vivi, alcuni ormoni, sostanze citotossiche ed altre sostanze fortemente attive. I prodotti per i quali è probabile che la contaminazione produca le conseguenze più gravi sono quelli iniettabili e quelli iniettabili a forti dosi e/o per lunghi periodi.

5.22  La contaminazione crociata andrà evitata ricorrendo a idonee misure di carattere tecnico od organizzativo quali ad esempio:

a)      trattare le materie prime rischiose in aree separate oppure per produzione a campagne (separazione nel tempo) intramezzate da un'adeguata pulizia delle apparecchiature;

b)      installare un adeguato sistema di ricambi e di estrazione dell’aria;

c)      mantenere gli indumenti protettivi all’interno delle aree nelle quali vengono lavorati i prodotti;

d)      utilizzare idonee procedure di pulizia e di decontaminazione;

e)      apporre sulle attrezzature etichette che ne indichino lo stato di pulizia.

Convalida

5.23     Tutto il processo di produzione deve essere convalidato

5.24     Gli studi di convalida dovranno consolidare le norme di buona. Fabbricazione e svolgersi conformemente a procedure ben definite. Questi studi devono tenere conto dei limiti relativi al metodo ed alle attrezzature disponibili; i risultati e le conclusioni di tali studi andranno registrati.

5.25     Al momento di adottare una nuova formula di fabbricazione o un metodo di preparazione si dovrà dimostrarne l’idoneità a una lavorazione ripetitiva: si dovrà cioè dimostrare che il processo in questione, per il quale si impiegano i materiali e le attrezzature specificati, fornisce costantemente un prodotto della qualità richiesta.

5.26     Una convalida sarà necessaria per modifiche significative del processo di fabbricazione, inclusi eventuali cambiamenti dell’attrezzatura o dei materiali, che siano potenzialmente in grado d’influenzare la qualità del prodotto e/o la riproducibilità del processo.

5.27     Processi e procedure andranno sottoposti ad una riconvalida critica periodica per garantire che consentano sempre di conseguire i risultati desiderati.

Materie prime e materiali di partenza

5.28  L'approvvigionamento delle materie prime e dei materiali di partenza costituisce un'operazione importante da affidarsi a persone che abbiano una conoscenza specifica ed approfondita dei fornitori.

5.29  Le materie prime e i materiali di partenza andranno acquistati unicamente da fornitori approvati citati nella specifica del prodotto in questione e, se possibile, direttamente dal fabbricante. Dovranno essere richiesti ai fornitori le specifiche redatte dal fabbricante per le materie prime e per i materiali di partenza e tutti gli aspetti della produzione e del controllo dei materiali stessi, manipolazione, etichettatura e prescrizioni in materia di confezionamento comprese nonché i reclami e le procedure di rifiuto.

5.30  Per ogni consegna andranno verificati i recipienti per controllare l’integrità dell’imballaggio e dei sigilli e per verificare che la nota di consegna corrisponda alle etichette apposte dal fornitore.

5.31  Qualora una fornitura di materiale sia composta da lotti diversi, ogni lotto andrà considerato a se stante ai fini del campionamento, delle prove e dell’accettazione.

5.32  Nelle aree di immagazzinamento le materie prime ed i materiali di partenza dovranno essere etichettate in modo adeguato (cfr. capitolo 5, voce 13). Le etichette dovranno recare per lo meno le seguenti indicazioni:

-        denominazione del prodotto e all’occorrenza codice specifico dell’azienda;

-        numero assegnato al lotto all’atto del ricevimento;

-        se del caso la condizione del contenuto (ad es.: in quarantena, in esame, accettato, respinto) ;

-        ove opportuno una data di scadenza ovvero una data al di là della quale occorre ripetere gli esami.

Qualora si faccia uso di sistemi di immagazzinamento completamente computerizzati tutte le informazioni di cui sopra non andranno necessariamente riportate in forma leggibile sull’etichetta.

5.33  Dovranno essere previste procedure o misure adeguate per garantire l’identificazione del contenuto di ogni recipiente di materie prime e di materiali di partenza. I contenitori per materiali sfusi da cui siano stati prelevati campioni dovranno essere contrassegnati (cfr. capitolo 6, punto 13).

5.34  Dovranno essere impiegati soltanto materie prime e materiali di partenza approvati dal servizio controllo di qualità che non abbiano superato il periodo di scadenza.

5.35  Le materie prime e i materiali di partenza dovranno essere distribuiti soltanto da persone designate conformemente ad una procedura scritta in modo da garantire che si tratti esattamente del materiale previsto e che questo sia immesso in recipienti puliti e correttamente etichettati dopo esser stato accuratamente pesato o misurato.

5.36  Ogni materiale distribuito dovrà essere controllato e i controlli dovranno essere registrati.

5.37  I materiali destinati a un dato lotto andranno mantenuti riuniti ed etichettati.

Operazioni del processo di produzione prodotti semilavorati e sfusi

5.38  Prima di avviare le operazione di produzione si dovrà provvedere a garantire che l’area di lavoro e le attrezzature risultino pulite e sgombre da materie prime, prodotti, residui di prodotti o documenti non necessari per l’operazione che si intende avviare.

5.39  I prodotti intermedi e sfusi andranno mantenuti in condizioni appropriate.

5.40  I processi d’importanza critica andranno convalidati (cfr. la voce “Convalida” del presente capitolo).

5.41  Si dovranno effettuare e registrare tutti i controlli di processo e quelli ambientali ritenuti necessari.

5.42  Ogni deviazione significativa dalla resa prevista andrà registrata ed esaminata.

Produzione omeopatica

5.43           Le procedure di preparazione dei medicinali omeopatici devono essere caratterizzate dalla preoccupazione di ridurre ogni possibile contaminante

5.44           Il procedimento produttivo deve essere descritto in farmacopea

Materie prime e materiali di partenza

5.45  Le materie prime ed i materiali di partenza devono far riferimento alla Farmacopea Europea o alle farmacopee omeopatiche europee o, in assenza di quest’ultime, al drug master file del produttore che contenga le loro caratteristiche  ed i relativi controlli.

[Per le materie prime non rappresentate nelle farmacopee menzionate, bisogna creare una monografia conforme alle monografie della Farmacopea. Se la materia prima viene descritta in modo monografico in un’opera generalmente disponibile, è sufficiente un riferimento a tale monografia, a patto che questa contenga:

a)    definizione

b)    descrizione

c)    metodi di controllo (identificazione, purezza, etc.)

d)    informazioni su misure di sicurezza particolari nello stoccaggio]**

Diluizioni

5.46  La preparazione delle diluizioni deve essere considerata la fase più critica nella produzione di medicinali omeopatici. A causa della presenza di dosi infinitesimali di componenti attivi, è fondamentale adottare varie precauzioni.

-        Le diluizioni devono essere preparate in un locale idoneo. Per ridurre i rischi di contaminazione, esse devono essere preparate in aree provviste, come minimo, di un sistema di filtrazione dell’aria a pressione positiva.

-        Il metodo usato per le diluizioni deve essere riproducibile e convalidato.

-        Le attrezzature utilizzate per la preparazione delle diluizioni devono essere adibite esclusivamente a questo scopo e sottoposte a controlli periodici.

-        Il materiale a diretto contatto con le diluizioni omeopatiche deve essere inerte ed esente da  contaminazioni .

-        I flaconi contenenti le diluizioni devono essere etichettati con il nome del materiale di partenza, il grado ed il tipo di diluizione e l’identificazione del numero di lotto

Preparazione e impregnazione di supporti inerti

5.47  I supporti inerti devono essere fabbricati in modo da fornire le più ampie garanzie di sicurezza e qualità.

-        Le attrezzature e le aree devono essere studiate in modo specifico e devono essere adibite esclusivamente a questi scopi.

-        La procedura di impregnazione deve esser convalidata per assicurare l’omogeneità e la riproducibilità.

-        Le norme che sovrintendono l’etichettatura devono essere applicate rigorosamente. I flussi produttivi devono essere tali da evitare ogni possibile confusione nel corso della preparazione e del confezionamento dei medicinali.

Materiali di confezionamento

5.48  Alle operazioni di acquisto, gestione e controllo dei materiali di confezionamento, tanto stampati quanto destinati alla confezione primaria, verrà dedicata la stessa attenzione che alle materie prime.

5.49  Una cura particolare dovrà essere riservata ai materiali stampati e personalizzati, che andranno immagazzinati in adeguate condizioni di sicurezza che escludano l’accesso di persone non autorizzate. Le etichette stampate ed altri materiali stampati sciolti dovranno essere immagazzinati e trasportati in recipienti chiusi e separati per evitare confusioni. I materiali di confezionamento dovranno essere consegnati ai reparti di produzione soltanto da personale autorizzato e seguendo una procedura approvata e documentata.

5.50  Ogni fornitura o lotto di materiale di confezionamento dovrà ricevere un numero specifico di riferimento od un marchio d’identificazione, a prescindere dal fatto che si tratti di materiale stampato o per la confezione primaria.

5.51  II materiale stampato o per la confezione primaria che risulti scaduto od obsoleto andrà distrutto e l’operazione andrà registrata.

Confezionamento

5.52  Nel redigere un programma per il confezionamento occorrerà prestare particolare attenzione a minimizzare i rischi di contaminazione crociata, le confusioni o le sostituzioni. Prodotti diversi non dovranno essere confezionati nelle immediate vicinanze l’uno dell’altro a meno che non risultino fisicamente separati.

5.53  Prima di avviare le operazioni di confezionamento si dovrà provvedere a garantire che l’area di lavoro, le linee di confezionamento, le macchine stampanti e le altre attrezzature risultino pulite e sgombre da qualsiasi prodotto, materiale o documento precedentemente impiegato che non sia necessario per l’operazione da effettuare. La verifica della disponibilità della linea dovrà svolgersi in base ad un adeguato elenco dei punti da controllare.

5.54  II nome ed il numero del lotto del prodotto in lavorazione dovranno figurare su ogni linea o centro di confezionamento.

5.55  Tutti i prodotti ed i materiali di confezionamento da impiegare andranno controllati all’atto della consegna al reparto confezione per verificarne la quantità, l’identità e la conformità alle istruzioni per il confezionamento.

5.56  I recipienti da riempire dovranno essere puliti prima del riempimento. Si dovrà prestare attenzione ad evitare e a rimuovere eventuali contaminanti quali frammenti di vetro e particelle metalliche.

5.57  Di norma le operazioni di riempimento e chiusura ermetica dovranno essere seguite quanto più rapidamente possibile dall’etichettatura. Qualora ciò non si verifichi si dovrà ricorrere a procedure adeguate per garantire che non possano aver luogo confusioni od errori d’etichettatura.

5.58  Occorrerà controllare e registrare che vengano effettuate correttamente eventuali operazioni di stampigliatura (relative ad es. a numeri di codice e a date di scadenza) da eseguirsi separatamente ovvero durante l’operazione di confezionamento. Si dovrà prestare attenzione alle scritte apposte a mano, che andranno ricontrollate ad intervalli regolari.

5.59  Si dovrà prestare particolare attenzione qualora si faccia ricorso ad etichette già tagliate ovvero si esegua una sovrastampa al di fuori della linea di lavorazione. I rotoli di etichetta sono di norma da preferire alle etichette già tagliate poiché aiutano ad evitare confusioni.

5.60  Si dovrà procedere a controlli per garantire che eventuali lettori elettronici di codici, contatori di etichette o dispositivi analoghi funzionino correttamente.

5.61  Le informazioni stampate o impresse a secco sui materiali di confezionamento dovranno essere ben spaziate e resistenti alla scoloritura od alla cancellazione.

5.62  Tra i controlli in linea durante il confezionamento dovranno rientrare almeno quelli riguardanti i seguenti punti:

a)      aspetto generale delle confezioni;

b)      completezza delle confezioni;

c)      correttezza dei prodotti e dei materiali di confezionamento impiegati;

d)      correttezza di eventuali scritte sovrastampate;

e)      corretto funzionamento del dispositivi di sorveglianza della linea di confezionamento. I campioni prelevati dalla linea di confezionamento non dovranno venirvi reimmessi.

5.63  I prodotti che subiscano un evento insolito potranno essere reimmessi in lavorazione soltanto previa ispezione, indagine ed approvazione speciali da parte di personale autorizzato. Questa operazione andrà registrata in modo particolareggiato.

5.64  Ogni discrepanza significativa od insolita osservata nel corso della riconciliazione tra il quantitativo di prodotto sfuso e di materiali stampati di confezionamento ed il numero di unità prodotte dovrà essere indagata e giustificata in modo soddisfacente prima di approvare il prodotto.

5.65  Al termine di un’operazione di confezionamento qualunque materiale di confezionamento non utilizzato e recante il numero di codice del lotto di produzione dovrà essere distrutto, e tale operazione andrà registrata. Qualora materiali stampati privi di codice vengano rinviati al deposito si dovrà seguire una procedura ben documentata.

Prodotti finiti

5.66  I prodotti finiti dovranno essere tenuti in quarantena sino a quando non siano definitivamente approvati alle condizioni stabilite dal fabbricante.

5.67  La valutazione dei prodotti finiti e la documentazione necessaria prima di approvare un prodotto sono descritte nel capitolo 6 (Controllo di qualità).

5.68  Dopo l’approvazione i prodotti finiti dovranno essere immagazzinati, come scorte utilizzabili, nelle condizioni stabilite dal fabbricante.

Materiali respinti, recuperati e restituiti

5.69  I materiali ed i prodotti respinti dovranno venire chiaramente contrassegnati come tali e immagazzinati separatamente in zone ad accesso riservato. Essi dovranno venire rinviati ai fornitori o all’occorrenza venire rilavorati o distrutti. Qualunque sia la destinazione prescelta essa dovrà essere approvata e registrata da personale autorizzato.

5.70  La rilavorazione dei prodotti respinti dovrà costituire un caso eccezionale. Essa è ammissibile soltanto qualora la qualità del prodotto finale non ne risulti influenzata, le specifiche siano soddisfatte e l’operazione abbia luogo conformemente a una procedura ben definita ed autorizzata previa valutazione dei rischi che comporta. Le operazioni di rilavorazione andranno registrate.

5.71  L’introduzione totale o parziale di precedenti lotti di produzione, aventi livello qualitativo conforme a quello prescritto, in un lotto dello stesso prodotto in una determinata fase della fabbricazione può aver luogo soltanto previa autorizzazione. Quest’operazione di recupero dovrà svolgersi conformemente ad una procedura ben definita e previa valutazione dei rischi che comporta, inclusi eventuali effetti sul periodo di scadenza. L’operazione di recupero andrà opportunamente registrata.

5.72  II reparto controllo della qualità dovrà valutare se occorra svolgere controlli aggiuntivi su un dato prodotto finito che sia stato rilavorato o in cui sia stato incorporato un prodotto di recupero.

5.73  I prodotti restituiti dal mercato e che siano usciti dal controllo del fabbricante andranno distrutti a meno che la loro qualità non risulti indubbiamente soddisfacente; se ne potrà prendere in considerazione la rivendita, la rietichettatura o il reimpiego come prodotto sfuso in un nuovo lotto di produzione soltanto dopo che essi siano stati valutati criticamente dal reparto controllo della qualità conformemente ad una procedura scritta. Nel compiere tale valutazione si dovrà tenere conto della natura del prodotto, di eventuali condizioni speciali di immagazzinamento richieste, delle condizioni in cui si trova e della sua storia nonché del tempo trascorso da quando era stato distribuito. Nel caso insorga un qualunque dubbio circa la qualità del prodotto in questione esso andrà considerato non idoneo per la ridistribuzione od il reimpiego, anche se potrà essere possibile un ritrattamento chimico di base volto a recuperarne i principi attivi. Tutte le operazioni eseguite andranno adeguatamente registrate.

Capitolo  6 - Controllo della qualità

Principio generale

II controllo di qualità si occupa del campionamento, delle specifiche e delle varie determinazioni, come pure della organizzazione, della documentazione ed assicurano che le determinazioni più significative e necessarie sono state eseguite ed inoltre che nessun materiale venga posto in lavorazione e nessun prodotto destinato alla distribuzione o alla vendita se la sua qualità non sia stata giudicata soddisfacente. Il controllo di qualità non si limita alle operazioni di laboratorio, ma deve entrare in tutte le decisioni che possono riguardare la qualità del prodotto. L'indipendenza del servizio controllo di qualità dal reparto produzione viene ritenuta di fondamentale importanza per il soddisfacente funzionamento del controllo di qualità stesso. (Cfr. anche il capitolo 1).

Aspetti generali

6.1    Ogni titolare di un'autorizzazione alla fabbricazione deve avere un servizio controllo di qualità. Tale servizio dovrà essere indipendente da altri servizi e fare capo ad una persona dotata delle qualifiche e dell'esperienza appropriate la quale possa avere a disposizione uno o più laboratori di controllo. Il reparto dovrà disporre di risorse adeguate per garantire che tutte le disposizioni pertinenti al controllo della qualità siano applicate in modo efficace ed affidabile.

6.2    I principali doveri del responsabile del controllo di qualità sono riepilogati nel capitolo 2. Al servizio controllo di qualità nel suo assieme spetteranno anche altri doveri quali quello di definire, convalidare ed implementare tutte le procedure di controllo della qualità, custodire i campioni di riferimento di materiali e di prodotti, garantire la corretta etichettatura dei contenitori di materiali e di prodotti, garantire il controllo della stabilità dei prodotti, partecipare alle indagini provocate da lamentele circa la qualità del prodotto, ecc. Tutte queste operazioni andranno svolte conformemente a procedure scritte e, se necessario, verranno registrate.

6.3    Nella valutazione del prodotto finito devono rientrare tutti i fattori significativi, tra cui le condizioni di produzione, i risultati delle prove eseguite in processo, una rassegna della documentazione di fabbricazione (confezionamento incluso), il rispetto delle specifiche relative al prodotto finito comprese le indicazioni di stabilità che devono tenere conto del periodo di validità delle materie prime, del materiale di partenza e l’esame della confezione finale finita.

6.4    II personale addetto al controllo di qualità deve poter accedere alle aree di produzione per eseguire le opportune operazioni di campionamento e d’indagine.

Buone pratiche del laboratorio di controllo di qualità

6.5    I locali e le attrezzature dei laboratorio di controllo devono ottemperare alle prescrizioni, tanto a carattere generale che specifico, applicabili alle aree di controllo della qualità di cui al capitolo 3.

6.6    Personale, locali ed attrezzature del laboratori dovranno risultare idonei ai compiti derivanti dalla natura e dalla portata delle operazioni di fabbricazione. Il ricorso a laboratori esterni, nel rispetto dei principi esposti nel capitolo 7 “Analisi affidate a terzi”, può venire accettato per ragioni particolari, ma ciò va dichiarato nei documenti di registrazione del controllo della qualità.

Documentazione

6.7    Per la documentazione del laboratorio si devono seguire i principi esposti nel capitolo 4. Una parte importante di tale documentazione tratta del controllo di qualità ed il servizio addetto a tale controllo dovrà poter disporre rapidamente dei seguenti documenti:

-        specifiche;

-        procedure di campionamento;

-        procedure e rendiconti di esecuzione delle prove (incluse schede delle analisi e/o quaderni di laboratorio) ;

-        rapporti e/o certificati delle analisi;

-        ove prescritto, dati del controllo ambientale;

-        all’occorrenza, rendiconti di convalida dei metodi di prova;

-        procedure e registri di taratura degli strumenti e manutenzione delle attrezzature.

6.8    Tutta la documentazione del controllo di qualità riguardante le registrazioni relative ad un dato lotto di produzione andrà conservata fino a un anno dopo la data di scadenza del lotto stesso e almeno fino a cinque anni dopo la certificazione di cui all’articolo 22, paragrafo 2, della direttiva 75/319/CEE.

6.9    Per alcuni tipi di dati (ad esempio risultati di prove analitiche, rese, controlli ambientali, ...) si raccomanda la loro registrazione in modo che sia possibile valutare le tendenze in atto.

6.10  Oltre alle informazioni raccolte nei verbali di un dato lotto dovranno essere archiviati e rapidamente disponibili anche altri dati originali quali i quaderni e/o le note di laboratorio.

Medicinali omeopatici: documentazione

La produzione omeopatica differisce da quella allopatica in alcuni aspetti fondamentali:

- elevato numero di lotti, spesso di piccole dimensioni;

- difficoltà del controllo dei componenti attivi nel prodotto finito;

- attrezzature di produzione in alcuni casi specifiche.

6.11           La documentazione nella pratica omeopatica (cfr. capitolo 4) ha una importanza fondamentale per:

-        attestazione del corretto procedimento di produzione,

-        tracciabilità dei componenti per ogni tipo di preparazione,

-        attestazione del corretto procedimento di controllo.

6.12           Per quanto riguarda le analisi vengono conservati:

-        i certificati di analisi delle materie prime e dei materiali di partenza omeopatici;

-        i certificati di analisi degli altri componenti ;

-        i controlli microbiologici;

-        i controlli generali previsti dalla Farmacopea Europea per ogni forma farmaceutica;

-        tutto quanto serva per documentare la qualità del prodotto finito e la corretta esecuzione delle preparazioni.

Campionamento

6.13  Le operazioni di campionamento devono essere eseguite in accordo con procedure scritte debitamente approvate che descrivano:

-        il metodo di campionamento;

-        le attrezzature da impiegare;

-        la quantità di campione da prelevare;

-        le istruzioni per le suddivisioni del campione eventualmente prescritte;

-        il tipo e i requisiti dei contenitori da utilizzare per il campione;

-        le modalità d’identificazione dei contenitori da cui si sono prelevati i campioni;

-        eventuali precauzioni particolari da adottare, specie per quanto concerne il campionamento di sostanze sterili o nocive;

-        le condizioni di conservazione;

-        le istruzioni per la pulizia e la conservazione delle attrezzature di campionamento.

6.14  I campioni di riferimento devono risultare rappresentativi del lotto di sostanze o di prodotti da cui sono stati prelevati. Potranno venire prelevati anche altri campioni per controllare le fasi più delicate di un processo (ad es. l'inizio o la fine).

6.15  I recipienti utilizzati per i campioni devono recare un’etichetta su cui si indicherà il contenuto, corredato del numero del lotto di produzione, la data del campionamento ed i recipienti da cui sono stati prelevati i campioni.

6.16  I campioni di riferimento prelevati da ogni lotto di prodotti finiti devono essere conservati fino a un anno dopo la data di scadenza del prodotto stesso. I prodotti finiti devono essere di norma conservati nella loro confezione definitiva e immagazzinati nelle condizioni raccomandate. I campioni di materie prime (tranne i solventi, i gas e l’acqua) e dei materiali di partenza devono essere conservati per un periodo di almeno due anni ([3]) dopo l’approvazione del prodotto qualora la loro stabilità lo consenta. Questo periodo può essere ridotto se la loro stabilità, come è riportatato nelle specifiche, sia più breve. La quantità di campioni di riferimento delle sostanze e dei prodotti dovrà essere sufficiente a consentirne almeno un completo riesame.

Controlli

6.17  I metodi analitici impiegati devono essere convalidati. Tutte le operazioni di controllo descritte nell’autorizzazione all’immissione in commercio andranno effettuate conformemente ai metodi approvati.

6.18  I risultati ottenuti andranno registrati e controllati al fine di verificarne la attendibilità.

6.19  Le prove effettuate andranno registrate; i relativi documenti devono comprendere per lo meno i seguenti dati:

a)      denominazione del materiale o del prodotto;

b)      numero del lotto di produzione e, dove è necessario, nome del fabbricante e/o fornitore;

c)      riferimenti alle specifiche ed alle procedure applicabili per i controlli al caso in questione;

d)      risultati dei controlli, inclusi osservazioni e calcoli, e riferimenti ad eventuali certificati d’analisi;

e)      date dei controlli:

f)       sigle delle persone che hanno effettuato i controlli;

g)      all’occorrenza sigle delle persone che hanno verificato i risultati dei controlli ed i calcoli;

h)      la precisa dichiarazione di approvazione o di rifiuto (od un’altra decisione sulla classificazione del prodotto) con la firma datata del responsabile designato.

6.20  Tutti i controlli effettuati durante la fabbricazione, compresi quelli cui ha provveduto nell’area di produzione il personale addetto, devono essere eseguiti conformemente ai metodi approvati dal controllo di qualità; i risultati di tali controlli dovranno essere registrati.

6.21  Particolare attenzione si deve prestare alla qualità dei reagenti, della vetreria volumetrica e delle soluzioni impiegate in laboratorio nonché degli standard di riferimento e dei terreni di coltura che devono essere preparati conformemente a procedure scritte.

6.22  I reagenti di laboratorio destinati ad un impiego prolungato devono recare la data di preparazione e la firma della persona che li ha preparati. La data di scadenza dei reagenti instabili e dei terreni di coltura deve figurare sull'etichetta insieme alle condizioni di conservazione specifiche per tali prodotti. Per le soluzioni volumetriche devono essere inoltre indicati l'ultima data di standardizzazione ed il più recente fattore di correzione.

6.23  Sul recipiente deve figurare la data in cui è stata ricevuta una qualunque sostanza impiegata per operazioni di controllo (ad es. reagenti e standard di riferimento). Si devono seguire le istruzioni per l’impiego e la conservazione; in alcuni casi all’atto del ricevimento o prima dell’impiego può risultare necessario effettuare sui reagenti un controllo di identificazione e/o altri controlli.

6.24  Gli animali impiegati per controllare componenti, sostanze o prodotti devono all'occorrenza venire messi in quarantena prima di essere impiegati. Essi devono essere accuditi e controllati in modo da garantirne l'idoneità all'impiego previsto. Essi devono venire identificati e si dovrà provvedere a registrare in modo adeguato la cronistoria del loro impiego.

Medicinali omeopatici: controlli

6.25  I controlli nell’industria omeopatica sono eseguiti in base a quanto prescrivono le Farmacopee Ufficiali di riferimento, o in assenza, i capitolati interni.

6.26  I controlli iniziali sulle materie prime (es. piante, parti di esse, animali, parti di essi, sostanze chimiche, ecc.) comprendono saggi di riconoscimento (es. controlli botanici, esami istologici, ecc.) e verifica di conformità alle Farmacopee o ai capitolati. Inoltre:

-        tinture madri e macerati alcoolici o glicerici sono sottoposti a controlli qualitativi tramite tecniche analitiche di riconoscimento (es. cromatografia su strato sottile ) e, dove richiesto, a determinazioni quantitative;

-        per le diluizioni fanno fede i certificati di controllo dei componenti attivi e la dichiarazione di conformità ai procedimenti di preparazione, in quanto la concentrazione del materiale di partenza è tanto esigua da renderne il più delle volte impossibile il riconoscimento e/o il dosaggio.

6.27  Devono essere effettuati tutti i controlli di processo.

CAPITOLO  7 - FABBRICAZIONE ED ANALISI AFFIDATE A TERZI

Principio generale

La fabbricazione e le analisi affidate a terzi dovranno essere definite, concordate e controllate in modo corretto per evitare malintesi che potrebbero tradursi in un prodotto o in una prestazione di qualità insoddisfacente. Tra il committente e il fornitore dovrà esistere un contratto scritto che definisca chiaramente i doveri di entrambe le parti. Il contratto deve stabilire chiaramente il modo in cui la persona qualificata che approva la commercializzazione del singolo lotto di prodotto adempie pienamente i compiti di cui è responsabile. Il fornitore non deve affidare a terzi, tutto o parte del lavoro affidatogli dal committente senza essere stato preventivamente autorizzato per iscritto da questi. Il fornitore dovrà rispettare i principi delle NBF che lo riguardano e sottoporsi alle ispezioni delle autorità competenti.

Aspetti generali

7.1    La fabbricazione e/o le analisi affidate a terzi ed i relativi accordi di natura tecnica dovranno fare l’oggetto di un contratto scritto da notificare al Ministero della Sanità.

7.2    Tutti gli accordi riguardanti la fabbricazione e le analisi affidate a terzi, inclusa ogni modifica eventualmente proposta degli accordi tecnici o di altro genere, dovranno risultare conformi all’autorizzazione all’immissione in commercio relativa al prodotto in questione.

Il committente

7.3    Al committente spetta la responsabilità di valutare se il fornitore abbia la competenza necessaria per riuscire a svolgere le attività richieste ed inoltre la responsabilità di garantire mediante il contratto che le GMP descritte nella presente guida vengano rispettate.

7.4    II committente dovrà comunicare al fornitore tutti i dati necessari ad effettuare le operazioni oggetto del contratto in modo corretto e conformemente all’autorizzazione all’immissione in commercio ed a qualsiasi altra prescrizione legale. Il committente dovrà inoltre garantire che il fornitore sia pienamente consapevole di ogni problema associato al prodotto o alle attività che possa rappresentare un rischio per i locali, le attrezzature, il personale, altri materiali ed altri prodotti del fornitore stesso.

7.5    II committente dovrà garantire che tutti i prodotti ed i materiali lavorati che gli vengono consegnati dal fornitore risultino conformi alle specifiche che li riguardano ovvero che tali prodotti siano stati approvati da una persona qualificata.

Il fornitore

7.6    II fornitore dovrà disporre di locali, attrezzature, cognizioni ed esperienze adeguate nonché di personale competente per svolgere in modo soddisfacente le attività commissionategli dal committente. Soltanto un fabbricante titolare di un’autorizzazione alla fabbricazione potrà svolgere per conto di terzi un’attività di fabbricazione.

7.7    II fornitore dovrà garantire che tutti i prodotti e materiali ad esso consegnati siano idonei allo scopo cui sono destinati.

7.8    II fornitore non dovrà affidare a terzi alcuna delle attività commissionategli nell’ambito del contratto senza che il committente non abbia prima valutato ed approvato questi accordi. Eventuali accordi conclusi tra il fornitore ed un terzo dovranno garantire che le informazioni riguardanti la fabbricazione e l’analisi siano messe a disposizione di quest’ultimo, secondo le stesse modalità previste nel rapporto tra il committente originale e il fornitore.

7.9.   Il fornitore dovrà astenersi da ogni attività che possa influenzare negativamente la qualità del prodotto fabbricato e/o analizzato per il committente.

Il contratto

7.10  II committente e il fornitore dovranno stipulare un contratto che specifichi le rispettive responsabilità in relazione alla fabbricazione ed al controllo del prodotto. Le parti tecniche del contratto dovranno essere redatte da persone competenti che dispongano di una conoscenza adeguata della tecnologia e delle analisi farmaceutiche nonché delle norme di buona fabbricazione. Tutte le disposizioni riguardanti la fabbricazione e le analisi dovranno risultare conformi all’autorizzazione all’immissione in commercio ed essere definite di comune accordo dalle parti contraenti.

7.11  II contratto dovrà specificare in che modo la persona qualificata che approva un lotto di prodotto per la vendita garantisce che ogni lotto è stato fabbricato e controllato nel rispetto delle prescrizioni dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

7.12  II contratto dovrà precisare chiaramente chi ha la responsabilità di acquistare i materiali, sottoporli a prove ed approvarli, intraprendere la produzione ed i controlli di qualità (compresi quelli nel corso del processo di fabbricazione) come pure chi abbia la responsabilità del campionamento e delle analisi. Nel caso di analisi affidate a terzi, il contratto dovrà dichiarare se il fornitore debba o no prelevare campioni nei locali del fabbricante.

7.13  I rendiconti riguardanti la fabbricazione, le analisi e la distribuzione nonché i campioni di riferimento dovranno essere conservati presso il committente od essere a sua disposizione. Tutti i documenti che possono servire a valutare la qualità di un prodotto in caso di reclamo o di sospetta difettosità dovranno essere accessibili e specificati nelle procedure di difetto/ritiro del committente.

7.14  II contratto dovrà consentire al committente di visitare gli impianti del fornitore.

7.15  Nel caso di analisi affidate a terzi questi ultimi dovranno essere consapevoli del fatto di poter subire un’ispezione delle competenti autorità.

CAPITOLO  8 - RECLAMI E RITIRO DEL PRODOTTO

Principio generale

Tutti i fabbricanti devono avere un sistema di registrazione dei reclami in modo da essere in grado di richiamare con estrema rapidità i medicinali presenti nel circuito di distribuzione.

Ogni reclamo o altro tipo di segnalazione relativo a prodotti supposti difettosi deve essere esaminato con cura conformemente a procedure scritte. Al fine di poter far fronte ad ogni eventualità e nel rispetto dell'articolo 28 della direttiva 75/319/CEE deve essere previsto un sistema che consenta all'occorrenza di ritirare dal mercato in modo rapido ed efficace prodotti di cui si sappia o si sospetti che sono difettosi.

Reclami

8.1    Si dovrà designare un responsabile che si occupi dei reclami e decida quali misure vanno prese, assegnandogli sufficiente personale di supporto per coadiuvarlo. Qualora questa persona non sia anche la persona qualificata, quest’ultima andrà messa al corrente di ogni eventuale reclamo, indagine o ritiro.

8.2    Si dovranno prevedere procedure scritte che descrivano le misure da attuare, compresa la necessità di prendere in considerazione un ritiro, nel caso pervenga un reclamo per un possibile difetto di un prodotto.

8.3    Qualunque reclamo per un prodotto difettoso andrà registrato riportandone tutti i particolari ed esaminato in modo esauriente. Il responsabile del controllo di qualità dovrà di norma partecipare allo studio di questi problemi.

8.4    Qualora in un lotto di produzione si scopra o si sospetti un difetto si dovrà prendere in considerazione la possibilità di controllare altri lotti per determinare se anch’essi presentino un difetto analogo. In particolare si dovranno esaminare altri lotti di produzione che possano contenere rilavorazioni del lotto difettoso.

8.5    Tutte le decisioni e le misure prese in seguito ad un reclamo andranno registrate con riferimento ai rendiconti del corrispondente lotto di produzione.

8.6    I documenti dei reclami andranno passati regolarmente in rassegna per valutare eventuali indizi di problemi specifici o ricorrenti degni di attenzione ed eventualmente tali da rendere necessario il ritiro di prodotti commercializzati.

8.7    Nel caso che un fabbricante consideri la possibilità d’intervenire a seguito di una fabbricazione eventualmente difettosa, del deterioramento di un prodotto o di un qualunque altro grave problema di qualità relativo ad un dato prodotto, occorrerà informare le autorità competenti.

Ritiro dei prodotto

8.8    Si dovrà designare una persona cui spetti la responsabilità di eseguire e coordinare i ritiri del prodotto affiancata da personale sufficiente per trattare con l'appropriato grado d'urgenza tutti gli aspetti del ritiro stesso. Il responsabile in questione dovrà di norma risultare indipendente dall'organizzazione di vendita e commercializzazione. Qualora questo incarico non venga assegnato alla persona qualificata , quest'ultima dovrà esser messa al corrente di ogni eventuale operazione di ritiro.

8.9    Per organizzare il ritiro di un prodotto andranno previste procedure scritte ben definite, controllate regolarmente e aggiornate a seconda delle necessità.

8.10  Le operazioni di ritiro di un prodotto dovranno potersi avviare con prontezza ed in qualunque momento.

8.11  Tutte le autorità competenti di tutti i paesi nei quali determinati prodotti possono essere stati distribuiti andranno prontamente informate qualora s’intenda ritirare i prodotti in questione in quanto difettosi o sospetti di esserlo.

8.12  I documenti della distribuzione dovranno essere rapidamente accessibili ai responsabili del ritiro di un prodotto e contenere informazioni sufficienti sui grossisti e sui clienti riforniti direttamente (complete di indirizzo, numero di telefono nelle ore lavorative ed in quelle non lavorative, lotti e quantitativi forniti), anche quando si tratti di prodotti esportati e di campioni medici.

8.13  I prodotti ritirati andranno identificati e immagazzinati separatamente in un’area sicura in attesa di deciderne la destinazione.

8.14  II procedere delle operazioni di ritiro di un prodotto andrà registrato; si dovrà parimenti stilare un rapporto finale che comprenda anche la riconciliazione tra i quantitativi di prodotto forniti e quelli recuperati.

8.15  Si dovrà provvedere a saltuarie valutazioni dell’efficacia delle disposizione prese in materia di ritiro di un prodotto.

CAPITOLO  9 – AUTOISPEZIONI

Principio generale

L’autoispezione fa parte del sistema di assicurazione della qualità e deve essere realizzata in maniera continuativa, secondo le procedure operative standard, allo scopo di controllare la messa in atto e il rispetto delle NBF e di proporre misure correttive necessarie.

9.1    Gli aspetti attinenti al personale, i locali, le attrezzature, la documentazione, la produzione, il controllo di qualità, la distribuzione dei medicinali, le disposizioni devono essere esaminati ad intervalli regolari in base ad un programma prestabilito allo scopo di verificarne la conformità ai principi della assicurazione della qualità.

9.2    Le autoispezioni devono essere compiute in modo indipendente e particolareggiato da personale competente dell’azienda appositamente designato. Potranno risultare parimenti utili verifiche ispettive indipendenti compiute da esperti esterni.

9.3    Deve essere redatto un verbale di tutte le autoispezioni. Nei verbali dovranno figurare tutte le osservazioni fatte nei corso dell’ispezione e all’occorrenza le proposte di misure correttive. Devono essere parimenti registrate le dichiarazioni in merito agli interventi successivamente effettuati.

ALLEGATI

ALLEGATO  1 - FABBRICAZIONE DI MEDICINALI OMEOPATICI STERILI

Principio generate

La produzione di prodotti sterili richiede speciali tecniche per minimizzare il rischio di contaminazione da agenti microbici, pirogeni o particelle; molto dipende dall'abilità, dalla preparazione e dal comportamento del personale coinvolto. Particolare importanza riveste la garanzia di qualità, e in questo tipo di fabbricazione occorre attenersi rigorosamente a procedure e metodi di preparazione accuratamente definiti e convalidati. Non basta fare affidamento su un processo finale qualsiasi o su un test di valutazione del prodotto finito per garantire la sterilità o altri aspetti della qualità del prodotto.

Nota:

La presente guida non definisce metodi dettagliati per determinare la purezza dell'aria, delle superfici, ecc. in termini microbiologici e di particelle. A tale scopo si rimanda ad altri testi, quali le norme CEN/ISO.

Aspetti generati

1.      La fabbricazione di prodotti sterili deve svolgersi in ambienti controllati ai quali il personale, il materiale e le attrezzature accedono attraverso compartimenti a tenuta d’aria. Questi ambienti devono essere mantenuti puliti in maniera appropriata e ventilati con aria convogliata attraverso filtri con adeguata capacità filtrante.

2.      Le varie operazioni di preparazione dei componenti e del prodotto e le fasi di riempimento devono svolgersi in zone separate all’interno dell’ambiente controllato. Le operazioni di produzione si dividono in due categorie: le operazioni che prevedono la sterilizzazione del prodotto in fase finale e le operazioni effettuate in ambiente asettico in alcune o in tutte le fasi.

3.      Gli ambienti controllati adibiti alla fabbricazione di prodotti sterili sono classificati in base a specifiche caratteristiche ambientali. Ogni operazione di fabbricazione richiede un adeguato livello di pulizia dell’ambiente in fase operativa, allo scopo di minimizzare il rischio di contaminazione del prodotto o dei materiali utilizzati per l’azione di particelle o microbi.

Per rispettare i requisiti della condizione di “operatività” questi ambienti devono essere progettati in modo da garantire un grado specifico di purezza dell’aria nella condizione “a riposo”. Tale condizione si verifica quando l’impianto di produzione è completamente installato ed in funzione, ma in assenza degli operatori addetti. La condizione di “operatività” si verifica quando l’impianto è in funzione nella modalità operativa prestabilita, in presenza del numero specifico di operatori addetti.

Nella fabbricazione di prodotti medicinali sterili si distinguono in generale 4 classi di ambienti puliti.

Classe A: Zona locale per operazioni ad alto rischio, per esempio le fasi di riempimento, di sigillatura, le fasi in cui ampolle e fiale sono aperte, le fasi in cui si effettuano collegamenti asettici. Di norma tali condizioni si verificano in una stazione di lavoro con circolazione d’aria a flusso laminare. I sistemi di flusso laminare devono garantire una velocità omogenea dell’aria di 0,45 m/s +/- 20% (valore indicativo) nella postazione di lavoro.

Classe B: Le preparazioni e le fasi di riempimento asettiche si effettuano nello stesso ambiente descritto per la classe A.

Classe C e D: Ambienti puliti per fasi meno critiche di fabbricazione di prodotti sterili.

La seguente tabella mostra la classificazione dell’aria in termini di quantità di particelle presenti, suddivisa nelle quattro classi.

Note:

(a)     Per ottenere le classi B, C e D il numero di ricambi d’aria deve essere rapportato alle dimensioni del locale, al personale e alle attrezzature che vi stazionano. Il sistema di areazione deve essere dotato di adeguati filtri, ad es. filtri EPA per le classi A, B e C.

(b)     Il valore orientativo riferito alla quantità massima ammissibile di particelle nella condizione “a riposo “corrisponde in linea di massima alla norma federale USA 209 E e alle classificazioni ISO in base ai seguenti parametri: le classi A e B corrispondono alla classe 100, M 3,5, ISO 8; la classe C corrisponde alla classe 10.000, M 6.5, ISO 7; la classe D corrisponde alla classe .1OO. 000, M 6.5, ISO 8.

(c)     Le caratteristiche e i limiti di quest’area dipendono dalla natura delle operazioni ivi effettuate.

La seguente tabella mostra esempi di operazioni da svolgere nelle varie classi (cfr. anche i paragrafi 11 e 12).

Si ottengono le caratteristiche dell’aria (quantità di particelle) indicate nella tabella per la condizione “a riposo” in assenza degli operatori, dopo un breve intervallo di pulizia di 15-20 minuti (valore orientativo) e a conclusione delle operazioni. Quando il prodotto o il suo contenitore aperto vengono esposti all’ambiente circostante, nella zona a diretto contatto con il prodotto devono essere mantenute le caratteristiche dell’aria definite nella tabella alla classe A in condizioni di operatività. È accettato il fatto che non sia sempre possibile dimostrare di rispettare determinati criteri nel punto di riempimento durante la fase di riempimento, poiché il prodotto stesso genera particelle solide o di umidità.

4.      Gli ambienti devono essere monitorati in condizioni di operatività allo scopo di controllare la purezza dell’aria in termini di particelle nelle varie classi.

5.      Per svolgere operazioni asettiche occorrono frequenti monitoraggi effettuati con metodi di decantazione, titolazione dell’aria, campionatura di superficie (ad es. tamponi e piastre di contatto) ecc. I metodi di campionatura utilizzati in condizioni di operatività non devono interferire con la protezione delle zone. In sede di revisione della documentazione concernente i lotti di produzione prima dell’emissione del prodotto finito occorre tenere in considerazione i risultati del monitoraggio. In seguito a operazioni critiche il personale e le superfici di lavoro devono essere controllate.

È necessario un ulteriore controllo a livello microbiologico che esuli dalle operazioni di produzione, ad es. dopo la convalida dei sistemi, le operazioni di pulizia e di disinfezione.

Limiti raccomandati per il monitoraggio microbiologico degli ambienti controllati in condizioni di operatività.

Note:

(a)     Valori medi

(b)     Le singole piastre di decantazione possono essere esposte per meno di 4 ore.

6.      Occorre stabilire adeguati limiti di allerta e di azione per gli esiti del controllo per il rilevamento di microbi e particelle. Qualora tali limiti venissero superati, le procedure di funzionamento devono prevedere azioni correttive.

Tecnologia degli isolatori

7.      L'impiego degli isolatori per ridurre al minimo l'intervento umano negli ambienti di lavorazione può permettere di diminuire notevolmente il rischio di contaminazione da microbi presenti nell'ambiente dei prodotti fabbricati in condizioni asettiche. Esistono diversi tipi di isolatori e dispositivi di trasferimento. L'isolatore e l'ambiente circostante devono essere progettati in modo da permettere di ottenere una qualità dell'aria così come prescritta nelle diverse zone di lavoro. I vari materiali utilizzati per fabbricare gli isolatori sono più o meno resistenti a perforazioni e perdite. I dispositivi di trasferimento variano da modelli con una singola porta a modelli con doppie porte, fino a sistemi completamente sigillati con meccanismi di sterilizzazione inglobati.

Il trasferimento di materiali all’interno e all’esterno dell’unità è una delle maggiori potenziali fonti di contaminazione. Di norma la zona all’interno dell’isolatore è adibita a manipolazioni ad alto rischio, benché in generale si riconosca che il flusso laminare non sia sempre presente nelle zone di lavoro di tutti questi dispositivi. La classificazione dell’aria dell’ambiente circostante dipende dal tipo di isolatore e dai suoi accessori. Occorre monitorare l’aria, che deve essere almeno di classe D per le lavorazioni asettiche.

8.      Gli isolatori possono essere introdotti solo dopo accurata convalida. Tale convalida deve prendere in considerazione tutti i fattori critici della tecnologia degli isolatori, ad esempio la qualità dell’aria all’interno e all’esterno dell’isolatore (nell’ambiente), il grado di igiene raggiungibile, l’integrità del processo di trasferimento e dell’isolatore stesso.

9.      Occorre effettuare controlli di routine che includano frequenti verifiche anti-perdita sull’isolatore e sul sistema a guanto/manica.

Tecnologia di insufflazione/riempimento/sigillatura

10.    Le unità di insufflazione/riempimento/sigillatura sono macchine appositamente costruite nelle quali in un’operazione continua si formano contenitori da un granulato termoplastico, che vengono riempiti e quindi sigillati dalla stessa macchina automatica. È possibile installare dispositivi di insufflazione/riempimento/sigillatura per la produzione asettica in un ambiente almeno di classe C, a condizione che si utilizzi l’abbigliamento di cui alle classi A/B. Per l’ambiente vanno rispettati i limiti ammissibili e non ammissibili in condizioni di riposo ed i limiti ammissibili solo in condizioni di operatività. I dispositivi di insufflazione/riempimento/sigillatura utilizzati per fabbricare prodotti destinati alla sterilizzazione in fase finale devono essere installati in un ambiente almeno di classe D.

Utilizzando queste speciali attrezzature tecniche occorre prestare particolare attenzione ai seguenti aspetti: il modello e la qualifica dei dispositivi, la convalida e la riproducibilità delle condizioni di pulizia e sterilizzazione in loco, la pulizia dell’ambiente circostante in cui vengono collocati i dispositivi, la preparazione e l’abbigliamento del personale addetto e gli interventi nella zona critica dei dispositivi, incluso qualsiasi montaggio in condizioni asettiche prima dell’inizio della fase di riempimento.

Prodotti sterilizzati in fase finale

11.    La preparazione dei componenti e della maggior parte dei prodotti deve svolgersi in un ambiente almeno di classe D per ridurre al minimo il rischio di contaminazione da microbi e particelle, che si presti per le operazioni di filtrazione e sterilizzazione. In caso di elevato o eccezionale rischio di contaminazione microbica del prodotto (ad esempio quando il prodotto favorisce attivamente la crescita di microbi o quando deve essere mantenuto per un lungo periodo precedente la sterilizzazione in recipienti aperti o non può essere lavorato in tutte le fasi in recipienti chiusi), la preparazione deve svolgersi in un ambiente di classe C.

La fase di riempimento prima della sterilizzazione finale deve svolgersi in un ambiente almeno di classe C.

Preparazione in condizioni asettiche

12.    Dopo il lavaggio i componenti devono essere manipolati in un ambiente almeno di classe D. La manipolazione delle materie prime, dei materiali di partenza e dei componenti sterili che non siano sottoposti in seguito a sterilizzazione o filtrazione con filtro a trattenuta di microrganismi deve svolgersi in una zona di lavoro di classe A con ambiente circostante di classe B.

La preparazione di soluzioni sterilizzate con filtri durante il processo di lavorazione deve svolgersi in un ambiente di classe C; in assenza di filtrazione la preparazione di materiali e prodotti deve svolgersi in una zona di lavoro di classe A con ambiente circostante di classe B.

La manipolazione e il riempimento di prodotti preparati in asepsi deve svolgersi in una zona di lavoro di classe A con ambiente circostante di classe B.

Il trasferimento di contenitori parzialmente chiusi prima della tappatura completa, ad es. in caso di liofilizzazione, deve svolgersi in una zona di lavoro di classe A con ambiente circostante di classe B, oppure su vassoi di trasferimento sigillati in ambiente circostante di classe B.

La preparazione e il confezionamento di unguenti, creme, sospensioni ed emulsioni sterili deve svolgersi in una zona di lavoro di classe A con ambiente circostante di classe B, quando il prodotto rimane esposto e non viene successivamente filtrato.

Personale

13.    Negli ambienti controllati deve sostare solo un numero minimo di addetti, soprattutto nelle fasi di lavorazione in asepsi. Le ispezioni e i controlli devono svolgersi il più possibile all’esterno degli ambienti controllati.

14.    Tutto il personale (inclusi gli addetti alle pulizie e alla manutenzione) che lavora in ambienti controllati deve essere regolarmente addestrato in discipline concernenti la corretta fabbricazione di prodotti sterili, ivi compresi i fondamenti di igiene e microbiologia. Il personale esterno non addestrato in tal senso (ad es. dell’impresa di costruzione o di manutenzione) che deve accedere a questi ambienti, deve essere accuratamente istruito e controllato.

15.    Il personale che viene a contatto con materiali di provenienza animale o con colture di microrganismi diversi da quelli utilizzati nel processo di produzione non può accedere alle zone sterili senza prima seguire le procedure di accesso accuratamente definite e convalidate.

16.    È essenziale mantenere alti livelli di igiene e pulizia personale. Il personale addetto alla fabbricazione di prodotti sterili deve essere istruito in modo che riferisca di qualsiasi situazione in cui potrebbero essere diffusi agenti contaminanti in quantità o tipologie anomale; è auspicabile un controllo periodico per verificare l’insorgere di simili situazioni. Le misure da adottare nel confronti del personale che potrebbe provocare un rischio indesiderato di contaminazione microbica vengono decise da una persona competente appositamente incaricata.

17.    Il personale si lava e si cambia seguendo una procedura scritta finalizzata a minimizzare la contaminazione dell’abbigliamento da indossare negli ambienti controllati o la trasmissione di agenti contaminanti in questi ambienti.

18.    Negli ambienti controllati è vietato indossare orologi e gioielli; il personale non può utilizzare cosmetici.

19.    La qualità e il tipo di abbigliamento del personale devono risultare adeguati al processo e all’area di produzione e vanno indossati in maniera da proteggere il prodotto dalle contaminazioni.

Per ogni classe dell’area di produzione il personale deve indossare il seguente abbigliamento:

Classe D: Copertura per capelli e barba. Camice protettivo, adeguate scarpe o soprascarpe. Occorrono misure adeguate per evitare contaminazioni provenienti dall’esterno dell’ambiente controllato.

Classe C: Copertura per capelli, barba e baffi. Tuta pantalone ad uno o due pezzi con chiusura ai polsi e collo alto; adeguate scarpe o soprascarpe che non cedano fibre o particelle di materiale.

Classe A/B: Cuffia a totale copertura di capelli, barba e baffi con lembi da infilare nel collo della tuta; mascherina protettiva per evitare la dispersione di particelle umide. Adeguati guanti sterilizzati in gomma o plastica, senza talco e calzature sterilizzate o disinfettate. L’orlo dei pantaloni deve essere infilato nelle calzature e le maniche della tuta nei guanti. La tuta protettiva non deve cedere fibre o particelle di materiale e deve trattenere le particelle cedute dal corpo.

20.    È vietato introdurre abbigliamento esterno negli spogliatoi che conducono ai locali di classe B e C. A ciascun addetto delle aree di classe A/B viene fornito l’abbigliamento protettivo pulito e sterile (sterilizzato o igienizzato adeguatamente) per ogni sessione di lavoro, oppure una volta al giorno qualora i risultati dei controlli lo giustifichino. Durante le varie operazioni i guanti devono essere disinfettati regolarmente. Le mascherine e i guanti devono essere sostituiti almeno ad ogni sessione di lavoro.

21.    L’abbigliamento da indossare negli ambienti controllati deve essere pulito e manipolato in modo da evitare che raccolga ulteriori agenti contaminanti che possono essere ceduti in seguito. Per le operazioni di pulizia e manipolazione devono essere seguite procedure scritte. È preferibile utilizzare apposite attrezzature di lavanderia. Un trattamento inadeguato degli indumenti potrebbe infatti rovinare le fibre ed aumentare il rischio di cessione di particelle di tessuto.

Locali

22.    Negli ambienti controllati tutte le superfici esposte devono essere lisce, impermeabili ed ininterrotte per ridurre al minimo la dispersione o l’accumulo di particelle o microrganismi e permettere l’impiego ripetuto di detergenti e all’occorrenza di disinfettanti.

23.    Eliminando recessi difficilmente raggiungibili e possibilmente bordi, mensole, scaffali e attrezzature sporgenti dalle pareti, l’accumulo di polvere è ridotto al minimo e le operazioni di pulizia sono più agevoli. Le porte devono essere progettate in modo da evitare la presenza di analoghi recessi; le porte scorrevoli sono pertanto sconsigliate.

24.    I controsoffitti devono essere sigillati per evitare contaminazioni dallo spazio sovrastante.

25.    Condutture, tubazioni e analoghi dispositivi devono essere installati in modo da evitare recessi, aperture non sigillate e superfici difficili da pulire.

26.    È proibita l’installazione di lavandini e scarichi nelle zone di classe A/B destinate alla produzione in condizioni asettiche. Nelle altre zone, tra i macchinari o i lavandini e gli scarichi devono essere installati dei sifoni. Negli ambienti controllati di classe inferiore gli scarichi a pavimento devono essere muniti di pozzetti o guardie idrauliche per impedire riflussi.

27.    Gli spogliatoi devono essere compartimentati a tenuta d’aria per separare fisicamente le diverse fasi di vestizione e ridurre al minimo la contaminazione degli indumenti di lavoro da microbi o particelle; devono essere ventilati con aria filtrata. La parte terminale degli spogliatoi deve corrispondere in condizioni di riposo alla classe dell’area in cui conduce. Talvolta è consigliabile utilizzare spogliatoi separati per accedere o uscire dalle diverse zone di lavoro. In generale i lavamani devono essere installati solo nella parte iniziale degli spogliatoi.

28.    Le porte che delimitano i compartimenti a tenuta d’aria non devono essere aperte contemporaneamente. A tale scopo deve essere installato un sistema di porte interbloccate o di allarme acustico e/o visivo.

29.    In tutte le condizioni di operatività la ventilazione ad aria filtrata deve mantenere una pressione positiva rispetto alle zone circostanti di classe inferiore e garantire un efficace ricambio d'aria. Nei locali adiacenti alle diverse classi la differenza di pressione deve corrispondere a 10-15 pascal (valori indicativi). La zona a maggior rischio, ovvero l'ambiente al quale un prodotto ed i componenti puliti a contatto con il prodotto vengono direttamente esposti, deve essere particolarmente protetta. Le varie raccomandazioni concernenti la ventilazione e le differenze di pressione possono essere passibili di modifiche quando è necessario conservare materiali specifici, tra cui materiali o prodotti patogeni, altamente tossici o radioattivi oppure colture virali o batteriologiche vive. Per alcune operazioni può risultare necessario procedere ad una decontaminazione degli ambienti e al trattamento dell'aria per ricondizionare un ambiente controllato.

30.    Occorre dimostrare che i sistemi di circolazione dell’aria non presentano rischi di contaminazione, ad es. garantendo che l’aria circoli in modo da non diffondere particelle da un operatore, una fase o una macchina del processo di produzione ad una zona a più alto rischio.

31.    Deve essere installato un dispositivo di indicazione di eventuali guasti nel sistema di areazione. Tra le aree in cui la differenza di pressione è importante devono essere installati indicatori di pressione. Le differenze di pressione devono essere regolarmente rilevate o comunque documentate.

Attrezzature

32.    È vietato installare un nastro trasportatore che attraversi una zona di classe A o B e una zona di produzione di classe inferiore, a meno che il nastro stesso non sia sottoposto a sterilizzazione continua (ad es. in uno sterilizzatore a tunnel).

33.    Nei limiti del possibile le attrezzature, gli accessori e gli allacciamenti devono essere progettati ed installati in modo da permetterne la manutenzione e le riparazioni rimanendo all'esterno dell'ambiente controllato. L'eventuale sterilizzazione deve essere effettuata appena possibile dopo il completo riassemblaggio delle parti.

34.    A seguito di una manutenzione delle attrezzature situate all’interno di un ambiente controllato, tale ambiente deve essere pulito, disinfettato e/o eventualmente sterilizzato prima di riavviare il processo di produzione, qualora le condizioni di pulizia prescritte non fossero state mantenute a causa dei lavori.

35.    Gli impianti per il trattamento delle acque devono essere progettati, costruiti e sottoposti a manutenzione in modo tale da garantire un sicuro approvvigionamento di acqua con adeguate caratteristiche qualitative. Non devono funzionare al di sopra delle loro effettive capacità. L’acqua da iniezione deve essere prodotta, conservata e distribuita in modo da evitare la proliferazione di microbi, ad esempio mantenendola in circolazione continua ad una temperatura superiore a 70 °C.

36.    Tutte le attrezzature, tra cui gli sterilizzatori, i sistemi di trattamento e filtrazione dell’aria, i filtri per aria e gas, i dispositivi per il trattamento delle acque, i sistemi di generazione, conservazione e distribuzione devono essere sottoposti a convalida e manutenzione di routine; non possono essere riutilizzati senza previa approvazione.

Misure d'igiene

37.    L’igiene degli ambienti controllati è particolarmente importante. Tali ambienti devono essere accuratamente puliti conformemente ad un programma scritto. Qualora sia necessario utilizzare disinfettanti, occorre impiegarne diversi tipi. I controlli devono essere effettuati regolarmente per rilevare l’eventuale presenza di ceppi microbici resistenti.

38.    I disinfettanti e i detergenti devono essere controllati per rilevare un’eventuale contaminazione microbica; i prodotti diluiti devono essere conservati in contenitori precedentemente puliti e comunque solo per periodi limitati, se non sterilizzati. I disinfettanti e i detergenti utilizzati nelle zone di classe A e B devono essere sterilizzati prima dell’uso.

39.    La fumigazione degli ambienti controllati può rivelarsi utile per ridurre la contaminazione microbica in punti inaccessibili.

Lavorazione

40.    In tutte le fasi del processo di lavorazione, comprese quelle precedenti la sterilizzazione, devono essere prese precauzioni per ridurre al minimo il rischio di contaminazione.

41.    I preparati di origine microbiologica non vanno composti o confezionati in zone adibite alla lavorazione di altri prodotti medicinali, tuttavia i vaccini a base di organismi inerti o di estratti batterie!, una volta inattivati, possono essere confezionati negli stessi ambienti in cui si fabbricano altri prodotti medicinali.

42.    La convalida del processo di lavorazione in condizioni asettiche deve prevedere anche la simulazione del processo stesso utilizzando un terreno di coltura. In generale la forma del terreno di coltura deve corrispondere alla forma di dosaggio del prodotto. La prova di simulazione deve riprodurre il più fedelmente possibile il processo rutinario di produzione in condizioni asettiche e includere tutte le successive fasi critiche. Tale simulazione deve essere ripetuta ad intervalli prestabiliti e a seguito di qualsiasi importante modifica del processo di produzione o delle attrezzature. Il numero dei contenitori utilizzati per una coltura deve essere sufficiente in modo da garantire un'efficace valutazione. Per piccoli lotti, il numero di contenitori da coltura deve almeno corrispondere alle dimensioni del lotto di produzione. Il tasso di contaminazione deve essere inferiore allo 0,1% con un grado di affidabilità del 95%.

43.    Le operazioni di convalida non devono compromettere i processi di fabbricazione.

44.    Le fonti di approvvigionamento idrico, il trattamento delle acque e le acque trattate devono essere controllati regolarmente per rilevare eventuali contaminazioni chimiche o biologiche ed eventualmente la presenza di endotossine. I risultati di tali controlli e di qualsiasi altra misura adottata devono essere registrati.

45.    Negli ambienti controllati, soprattutto nel corso di operazioni asettiche, le attività devono essere ridotte al minimo ed i movimenti del personale devono essere controllati e metodici per evitare un’eccessiva dispersione di particelle e di organismi provocata da un’attività troppo intensa. La temperatura e il tasso di umidità dell’ambiente devono essere confortevoli e adeguati all’abbigliamento del personale.

46.    La contaminazione microbica delle materie prime e dei materiali di partenza deve essere minima. Le specifiche devono includere prescrizioni in materia di qualità microbiologica qualora i controlli ne abbiano evidenziata la necessità.

47.    Negli ambienti controllati la presenza di contenitori e materiali che possono cedere fibre deve essere ridotta al minimo.

48.    Se necessario devono essere adottate misure per ridurre al minimo la contaminazione da particelle del prodotto finito.

49.    Dopo la fase di pulizia finale i componenti, i contenitori e le attrezzature devono essere manipolati in modo da evitare ricontaminazioni.

50.    L’intervallo tra le fasi di lavaggio e asciugatura e la sterilizzazione di componenti, contenitori ed attrezzature e tra la fase di sterilizzazione e di utilizzo degli stessi deve essere minimo e limitato in funzione delle condizioni di conservazione.

51.    Il periodo che intercorre tra l’inizio della preparazione di una soluzione e la sua sterilizzazione o filtrazione attraverso un filtro che trattiene i microrganismi deve essere mantenuto al minimo. Occorre stabilire un intervallo massimo ammissibile per ogni prodotto tenendo conto della sua composizione e del metodo di conservazione prescritto.

52.    Prima di procedere alla sterilizzazione occorre controllare il livello di contaminazione. Occorre definire limiti di contaminazione nella fase immediatamente precedente la sterilizzazione in funzione dell'efficacia del metodo da utilizzare. Occorre eventualmente verificare l'assenza di agenti pirogeni. Tutte le soluzioni, in particolare i liquidi per infusione in contenitori di grande volume, devono passare attraverso un filtro che trattiene i microrganismi, possibilmente immediatamente prima della fase di riempimento.

53.    I componenti, i contenitori, le attrezzature e qualsiasi altro oggetto necessario in un ambiente controllato dove si svolgono procedure in condizioni asettiche devono essere sterilizzati e introdotti nell’ambiente controllato attraverso sterilizzatori a doppia apertura murati nella parete, oppure con una procedura che permette egualmente di evitare contaminazioni. I gas non combustibili devono passare per filtri che trattengono i microrganismi.

54.    L’efficacia di ogni nuova procedura deve essere convalidata e verificata ad intervalli prestabiliti in funzione dell’evoluzione del processo di lavorazione o qualora questo o le attrezzature subissero importanti modifiche.

Sterilizzazione

55.    Tutti i processi di sterilizzazione devono essere convalidati. Occorre prestare particolare attenzione qualora il metodo di sterilizzazione prescelto non sia descritto nella versione attuale della farmacopea europea, oppure qualora venga utilizzato per un prodotto che non sia una semplice soluzione acquosa od oleosa. Dove possibile, la sterilizzazione termica rimane il metodo di elezione. In tutti i casi il processo di sterilizzazione deve essere conforme alle autorizzazioni di commercializzazione e fabbricazione.

56.    Prima di utilizzare qualsiasi metodo di sterilizzazione, occorre dimostrarne l'adeguatezza rispetto al prodotto e l'efficacia per ottenere le condizioni di sterilità desiderate in tutte le parti di ogni tipo di carico da sottoporre a lavorazione, utilizzando metodi di misurazione fisica e all'occorrenza indicatori biologici. La validità del processo deve essere verificata ad intervalli prestabiliti, comunque almeno una volta all'anno e quando le attrezzature subiscono importanti modifiche. I risultati devono essere registrati.

57.    Per una sterilizzazione efficace tutto il materiale deve essere sottoposto al trattamento richiesto e il processo di lavorazione deve essere tale da garantire questo trattamento.

58.    Per tutti i processi di sterilizzazione devono essere stabiliti modelli di carico convalidati.

59.    Gli indicatori biologici devono essere considerati come un ulteriore metodo di controllo della condizione di sterilità. Devono essere conservati ed utilizzati conformemente alle istruzioni del fabbricante e sottoposti a controlli di qualità. L’uso di indicatori biologici impone rigorose precauzioni per evitare di trasmettere con loro la contaminazione microbica.

60.    Occorre adottare un metodo chiaro per distinguere i prodotti non sottoposti a sterilizzazione da quelli sterilizzati. Ogni cestello, vassoio o altro supporto per prodotti o componenti deve recare un’etichetta che indichi chiaramente il nome della sostanza, il numero di lotto e la condizione di sterilità o non sterilità. All’occorrenza possono essere utilizzati indicatori, ad es. adesivi marcatori per autoclave, per indicare se un lotto (o una parte) è stato sottoposto ad un processo di sterilizzazione, ma questi metodi non rivelano in modo affidabile se il lotto sia effettivamente sterile.

61.    I dati sulle sterilizzazioni devono essere registrati per ogni ciclo di sterilizzazione ed approvati come parte integrante della procedura di emissione del lotto di produzione.

Sterilizzazione termica

62.    Ogni ciclo di sterilizzazione termica deve essere registrato su un diagramma tempo/temperatura in scala adeguata oppure ricorrendo ad altri sistemi aventi la necessaria accuratezza e precisione. La posizione delle sonde per il rilevamento della temperatura utilizzate per il monitoraggio e/o la registrazione dei dati deve essere definita precedentemente durante la convalida e all'occorrenza confrontata con un'altra sonda indipendente collocata nella stessa posizione.

63.    Possono essere utilizzati anche indicatori chimici o biologici, che tuttavia non devono sostituire le misurazioni fisiche.

64.    È necessario attendere che l’intero carico raggiunga la temperatura prescritta prima di procedere alla misurazione del tempo di sterilizzazione, che deve essere rilevato per ogni tipo di carico da sottoporre a lavorazione.

65.    Dopo la fase ad alta temperatura di un ciclo di sterilizzazione termica, devono essere prese precauzioni per evitare di contaminare il carico sterilizzato durante il raffreddamento. Qualsiasi fluido o gas refrigerante che venga a contatto con il prodotto deve essere sterilizzato, a meno che non si dimostri di poter escludere l’utilizzo di contenitori non ermeticamente chiusi.

Sterilizzazione a vapore

66.    Il monitoraggio del processo deve essere effettuato controllando la temperatura e la pressione. Di norma la strumentazione di controllo deve essere indipendente da quella di monitoraggio e dai sistemi di registrazione. I sistemi automatici di controllo e monitoraggio utilizzati a tale scopo devono essere convalidati per garantire gli standard relativi ai processi critici di lavorazione. I guasti nel sistema o nel ciclo devono essere registrati automaticamente dal sistema stesso e rilevati visivamente dall'operatore. La lettura dell'indicatore indipendente di temperatura deve essere controllata regolarmente e confrontata con i dati del diagramma durante il periodo di sterilizzazione. L'utilizzo di sterilizzatori muniti di scarico sul fondo della camera potrebbe richiedere una registrazione della temperatura in questo punto durante l'intero periodo di sterilizzazione. Occorre procedere di frequente a prove di verifica della tenuta ermetica della camera qualora il ciclo preveda una fase sottovuoto.

67.    Gli oggetti da sterilizzare, ad eccezione dei prodotti in contenitori sigillati, devono essere avvolti in un materiale che consenta di estrarre l’aria e di immettere il vapore, impedendo comunque la ricontaminazione dopo la sterilizzazione. Tutte le parti del carico devono essere a contatto con l’agente sterilizzante alla temperatura prescritta, per il tempo necessario.

68.    Occorre garantire che il vapore utilizzato per la sterilizzazione presenti le necessarie qualità e non contenga additivi in concentrazione tale da contaminare il prodotto o le apparecchiature.

Sterilizzazione termica a secco

69.    Il processo utilizzato deve prevedere la circolazione dell'aria all'interno della camera con mantenimento di una pressione positiva per impedire l'afflusso di aria non sterile. L'aria deve passare attraverso un filtro HEPA. Qualora tale processo fosse finalizzato anche alla rimozione degli agenti pirogeni, devono essere effettuate prove di verifica con l'impiego di endotossine come parte del processo di convalida.

 Sterilizzazione con radiazioni ionizzanti

70.    La sterilizzazione con radiazioni ionizzanti è utilizzata principalmente per materiali o prodotti sensibili alle alte temperature. Numerosi prodotti medicinali ed alcuni materiali di imballaggio sono sensibili alle radiazioni, pertanto questo metodo è praticabile solo quando sia sperimentalmente confermata l’assenza di eventuali effetti nocivi sul prodotto. Di norma la radiazione ultravioletta non è un metodo di sterilizzazione accettabile.

71.    Durante la procedura di sterilizzazione occorre misurare la dose di radiazioni. A tale scopo si devono utilizzare indicatori dosimetrici indipendenti dall’intensità della dose che quantifichino la dose somministrata al prodotto. Occorre inserire nel carico un numero sufficiente di dosimetri collocati a giusta distanza in modo tale da garantire la presenza di almeno un dosimetro nell’irradiatore. I dosimetri in materiale plastico devono essere utilizzati solo per un periodo di tempo conforme al loro calibro. Il tasso di assorbimento dei dosimetri deve essere rilevato entro un breve intervallo di tempo dall’esposizione alle radiazioni.

72.    Gli indicatori biologici possono essere utilizzati come ulteriore strumento di controllo.

73.    Le procedure di convalida devono garantire che gli effetti delle variazioni di compattazione delle confezioni vengano presi in considerazione.

74.    Le procedure di manipolazione delle sostanze devono impedire di confondere le sostanze irradiate con quelle non irradiate. Ogni confezione deve anche recare un marcatore colorato sensibile alle radiazioni per distinguere le confezioni sottoposte a radiazioni da quelle non irradiate.

75.    La dose complessiva di radiazioni deve essere somministrata entro un periodo di tempo predeterminato.

Sterilizzazione con ossido di etilene

76.    Questo metodo deve essere utilizzato solamente quando non è possibile ricorrere ad altri metodi. Durante la convalida del processo occorre dimostrare che il prodotto non subisce effetti dannosi e che le condizioni e i tempi di degassificazione permettono di ridurre qualsiasi residuo di gas o dei prodotti di reazione entro limiti considerati accettabili per il tipo di prodotto o di sostanza.

77.    È essenziale garantire il contatto tra il gas e le cellule microbiche; occorre prendere precauzioni per escludere la presenza di organismi, come cristalli o proteine essiccate, che potrebbero essere inglobati nella sostanza. La natura e la quantità del materiale da imballaggio può infatti incidere in modo significativo sul processo.

78.    Prima di essere esposte al gas, le sostanze devono essere adattate al tasso di umidità e alla temperatura richiesti dal processo. Il tempo di adattamento deve essere determinato tenendo in considerazione l'opposta esigenza di ridurre al minimo i tempi che precedono la sterilizzazione.

79.    Ogni ciclo di sterilizzazione deve essere monitorato con adeguati indicatori biologici, utilizzando un numero appropriato di sonde distribuite in tutto il carico. Le informazioni così ottenute devono essere incluse nei dati riguardanti il lotto.

80.    Per ogni ciclo di sterilizzazione occorre rilevare il tempo impiegato per completare il ciclo, la pressione, la temperatura e l’umidità all’interno della camera durante il processo, la concentrazione del gas e la quantità complessiva di gas utilizzato. La pressione e la temperatura devono essere registrate durante l’intero ciclo e inserite in un diagramma. Tali dati devono far parte delle informazioni generali concernenti il lotto.

81.    Dopo la sterilizzazione il carico deve essere conservato in ambiente controllato e ventilato per permettere la dispersione del gas e dei residui dei prodotti di reazione e ridurli ai livelli prestabiliti. Questo processo deve essere convalidato.

Filtrazione dei prodotti medicinali che non possono essere sterilizzati nel loro contenitore finale

82.    La sola filtrazione non è ritenuta sufficiente qualora sia possibile una sterilizzazione nel contenitore finale. Tra tutti i metodi attualmente disponibili è preferibile utilizzare la sterilizzazione a vapore. Qualora il prodotto non possa essere sterilizzato nel suo contenitore finale, le soluzioni o i liquidi possono essere filtrati utilizzando un filtro sterile con pori di dimensioni nominali pari o inferiori a 0,22 micron o con caratteristiche di ritenzione dei microrganismi almeno equivalenti per essere poi convogliati in un contenitore precedentemente sterilizzato. Filtri di questo genere possono rimuovere quasi tutti i batteri e le muffe, ma non tutti i virus o microplasmi. Occorre pertanto valutare l’opportunità di integrare il processo di filtrazione con un parziale trattamento termico.

83.    Considerando i potenziali ulteriori rischi che comporta il metodo di filtrazione rispetto ad altri processi di sterilizzazione, potrebbe risultare opportuna una seconda filtrazione con un altro filtro sterile a ritenzione di microrganismi, immediatamente prima della fase di riempimento. La filtrazione sterile definitiva deve essere effettuata quanto più vicino possibile al punto di riempimento.

84.    La quantità di fibre che può essere rilasciata dai filtri deve risultare minimale.

85.    Prima dell’uso, occorre verificare l’integrità dei filtri sterilizzati che deve essere confermata immediatamente dopo l’uso con un metodo adeguato, ad es. con un saggio al punto di gorgogliamento, o un test del flusso diffusivo o della pressione. Il tempo necessario per filtrare un volume noto di soluzione sfusa e la differenza di pressione da applicare al filtro devono essere definiti durante la convalida; gli eventuali scostamenti significativi rispetto a questi valori durante il normale processo di routine devono essere registrati ed esaminati attentamente. I dati riguardanti il lotto devono includere anche queste informazioni. L’integrità dei filtri per il gas e l’aria in punti critici deve essere confermata dopo l’uso. L’integrità degli altri filtri deve essere confermata ad intervalli opportuni.

86.    Un filtro non deve essere utilizzato per più di una giornata di lavoro, a meno che ne sia stato convalidato l’uso prolungato.

87.    Il filtro non deve alterare il prodotto eliminandone alcuni ingredienti o cedendo sostanze.

Operazioni finali sui prodotti sterili

88.    I contenitori devono essere chiusi con metodi idonei e convalidati. I contenitori sigillati per fusione, ad es. le ampolle in vetro o in plastica, devono essere sottoposti a prove di integrità al 100%. L’integrità degli altri tipi di contenitore deve essere controllata a campione seguendo procedure adeguate.

89.    I contenitori sigillati sottovuoto devono essere controllati dopo un intervallo di tempo adeguato e prestabilito.

90.    I contenitori dei prodotti per somministrazione parenterale già riempiti devono essere esaminati singolarmente per rilevare eventuali contaminazioni o altri difetti. Se l’indagine viene effettuata visivamente, occorre garantire un’illuminazione ed un ambiente circostante adeguati e controllati. Gli operatori addetti al controllo visivo devono superare ad intervalli regolari una visita oculistica, anche portando occhiali, e devono poter interrompere di frequente le operazioni di controllo. Con altri metodi di controllo, occorre convalidare il processo e controllare la funzionalità delle apparecchiature ad intervalli regolari. Tutti i risultati devono essere registrati.

Controllo della qualità

91.    Il test di sterilità effettuato sul prodotto finito deve essere considerato solamente come l’ultimo di una serie di misure di controllo per garantire la sterilità del prodotto. Questo test deve essere convalidato per ogni singolo tipo di prodotto.

92.    Nei casi in cui l’emissione del prodotto è autorizzata in base a diversi parametri, occorre prestare particolare attenzione alla convalida e al monitoraggio dell’intero processo di fabbricazione.

93.    I campioni prelevati per controllare la sterilità devono essere rappresentativi dell’intero lotto, ma devono includere in particolare campioni prelevati da parti del lotto ritenute a maggior rischio di contaminazione, ad es.:

a)      per i prodotti confezionati in condizioni asettiche i campioni devono includere contenitori riempiti all'inizio e alla fine del lotto e dopo ogni intervento significativo,

b)      per i prodotti sottoposti a sterilizzazione termica nel loro contenitore finale, occorre considerare l’eventualità di prelevare campioni nella parte potenzialmente più fredda dell’intero carico.

ALLEGATO  2 - FABBRICAZIONE DI MATERIALI DI PARTENZA OMEOPATICI DI ORIGINE BIOLOGICA

Definizioni

I materiali di partenza di origine biologica possono essere classificati nel seguente modo:

-   materiali di partenza prodotti a partire da animali (inferiori o superiori) interi o parti di essi, secondo un metodo descritto in farmacopea (tinture madri, macerati glicerici, liofilizzati);

-   materiali di partenza costituiti da prodotti di origine animale – sarcodi – (secrezioni, escrezioni, materie grasse, etc.);

-   materiali di partenza costituiti da prodotti di origine microbica o cellulare;

-   materiali di partenza costituiti da prodotti di origine patologica (nosodi) (Homoeopatische Arzneibuch 2000). Essi sono ottenuti a partire da materiale patologico umano o animale, da agenti patogeni o da loro prodotti metabolici, da prodotti di decomposizione di organi animali. In particolare, si utilizzano: organi o parti d’organo, rimossi chirurgicamente, in cui si evidenzino modificazioni patologiche; colture uccise di microrganismi o prodotti di decomposizione di organi animali o fluidi corporei contenenti prodotti patologici.

Premessa

Il materiale di partenza può essere acquisito da fornitori o preparato direttamente. Se fornito da laboratori esterni, deve essere corredato dalle certificazioni sanitarie necessarie per le ulteriori manipolazioni del prodotto. In tal caso, le successive operazioni di diluizione e dinamizzazione possono essere eseguite nel locali normalmente utilizzati per tali procedimenti (vedi cap. 5 – Produzione).

Qualora il materiale di partenza venga prodotto in officina, dovranno essere applicate le linee guida riportate nel seguente allegato.

Nota:

Nella stesura di queste linee guida, si è tenuto conto dei requisiti generali proposti dall’OMS per quanto riguarda gli stabilimenti di produzione e i laboratori di controllo.

La presente guida non definisce nel dettaglio i requisiti relativi a categorie specifiche di prodotti biologici; se necessario tali requisiti possono essere consultati nelle linee guida emanate dalla Commissione per le Specialità Medicinali (Commitee for Proprietary Medicinal Products, CPMP).

Principi

La produzione di materiali di partenza di origine biologica comporta alcune considerazioni specifiche che derivano dalla natura della materia prima e dei processi impiegati. Il metodo con cui sono prodotti, controllati e gestiti rende necessarie alcune precauzioni particolari in quanto:

-   sono preparati con processi e materiali biologici come colture cellulari o prelievo di materiale da organismi viventi;

-   possono mostrare una variabilità intrinseca per cui il tipo e la natura dei sottoprodotti sono anch’essi variabili;

-   i materiali utilizzati per le colture costituiscono un buon substrato per la crescita di contaminanti microbici;

-   per i materiali di partenza di origine biologica assumono particolare importanza i controlli preliminari alla lavorazione.

Personale

1.      Tutto il personale (compreso quello incaricato della pulizia, della manutenzione e del controllo della qualità) che lavora nelle aree in cui sono preparati i materiali di partenza di origine biologica deve ricevere una formazione supplementare riguardante in modo specifico il tipo di lavoro da svolgere in relazione ai prodotti fabbricati. Detto personale deve seguire adeguati corsi d’igiene e di microbiologia.

2.      Le persone responsabili della produzione e del controllo della qualità deve possedere una formazione adeguata nelle discipline scientifiche pertinenti, nonché un’adeguata esperienza pratica che consenta di esercitare le funzioni gestionali nel ramo loro affidato.

3.      Per la sicurezza del prodotto è necessario tenere conto dello stato immunologico del personale. Tutte le persone impiegate nella produzione, nella manutenzione, nella sperimentazione e nella cura degli animali (nonché gli ispettori) devono essere vaccinate, se necessario, con vaccini specifici ed essere sottoposte a regolari controlli sanitari. Oltre al caso ovvio di esposizione del personale ad agenti infettivi, tossine o allergeni, è necessario evitare il rischio che un lotto di produzione venga contaminato da tali agenti. In generale, all'interno dei locali di produzione non devono essere ammessi visitatori.

4.      Qualora nello stato immunologico dei membri del personale vengano riscontrati cambiamenti che possono avere effetti negativi sulla qualità del prodotto, le persone interessate devono cessare di lavorare nell’area di produzione. Tutto il personale preposto alla fabbricazione dei prodotti a base di tubercolina deve essere sottoposto a regolare controllo dello stato immunologico o a periodiche radiografie del torace.

5.      Nel corso di una giornata lavorativa, il personale deve evitare di passare da locali con possibile esposizione ad organismi viventi o ad animali a locali in cui vengono trattati altri prodotti o organismi diversi; qualora tale passaggio fosse inevitabile, il personale interessato deve applicare misure di decontaminazione chiaramente definite, che comprendano il cambio di abiti e di scarpe e, se necessario, la doccia.

Locali ed Apparecchiature

6.      Il grado di controllo ambientale della fabbrica in merito alla contaminazione di particelle o di virus deve essere adeguato al particolare tipo di prodotto e alla fase di produzione, tenendo conto del grado di contaminazione della materia prima e del rischio per il prodotto finito.

7.      Per evitare la contaminazione tra diversi medicinali biologici, in particolare nelle fasi di produzione in cui vengono impiegati organismi viventi, può essere necessario applicare precauzioni supplementari riguardanti i locali e gli impianti (ad es. impiego di locali e di impianti dedicati, campagne di produzione e sistemi a ciclo chiuso). La natura del prodotto ed il tipo di apparecchiature utilizzate determineranno il grado di segregazione necessario per evitare contaminazioni crociate.

8.      Come principio la produzione il trattamento degli organismi viventi impiegati nella fabbricazione di prodotti a base di tubercolina devono avvenire in locali adibiti esclusivamente a tale scopo.

9.      Devono essere impiegati locali dedicati anche per il trattamento del Bacillus anthracis, del Clostridium botulinum e del Clostridium tetani fino al termine del processo di inattivazione.

10.    Il sistema di campagne di produzione può essere utilizzato per altri organismi sporigeni, a condizione che i locali siano impiegati esclusivamente per quel gruppo di prodotti e che non venga trattato più di un prodotto alla volta.

11.    Per taluni prodotti, quali anticorpi monoclonali e specialità preparate con le tecniche dell’r-DNA, può essere ammessa la produzione simultanea nello stesso reparto con l’impiego di sistemi di biofermentatori a ciclo chiuso.

12.    Le fasi di lavorazione post-raccolta possono essere svolte simultaneamente nello stesso reparto di produzione, purché vengano prese le necessarie precauzioni per evitare la contaminazione crociata;

13.    Per il trattamento di prodotti sterili devono essere impiegate aree a pressione positiva; tuttavia, per ragioni di confinamento, è permessa una pressione negativa in determinate zone di esposizione di germi patogeni.

I locali a pressione negativa o le cabine di sicurezza usati per il trattamento asettico di microrganismi patogeni devono essere circondati da una zona sterile a pressione positiva.

14.    Gli impianti di filtrazione devono servire esclusivamente il reparto di lavorazione interessato e i locali in cui si trattano organismi patogeni devono essere esclusi dal sistema di riciclo dell’aria.

15.    La planimetria e il progetto dei locali e degli impianti di produzione devono consentire la massima pulizia e decontaminazione (ad es. per fumigazione). L’idoneità delle procedure di pulizia e di decontaminazione devono essere convalidate.

16.    Le attrezzature da usare durante la manipolazione di organismi viventi devono essere tali da mantenere le colture allo stato puro impedendo che vengano contaminate da sorgenti esterne durante la lavorazione.

17.    I tubi, le valvole e i filtri di ventilazione devono essere facili da pulire e da sterilizzare: è opportuno promuovere l’impiego di sistemi di “pulitura sul posto” e di “sterilizzazione sul posto”; le valvole dei recipienti di fermentazione devono essere completamente sterilizzabili al vapore, mentre i filtri di presa d’aria devono essere idrofobi e convalidati per la durata prevista.

18.    I principali sistemi di contenimento devono essere a perfetta tenuta e devono essere controllati per evidenziare che non vi è alcun rischio di perdite.

19.    Gli effluenti suscettibili di contenere microrganismi patogeni devono essere efficacemente decontaminati.

20.    Data la variabilità dei prodotti e dei processi biologici, taluni additivi o ingredienti devono essere misurati o pesati durante il processo di produzione (ad es. i tamponi); in tal caso, possono essere tenute nella zona di produzione piccole scorte di tali sostanze.

Stabulazione e cura degli animali

21.    Per la fabbricazione di diversi materiali di partenza di origine biologica vengono usati animali.

22.    I requisiti generali per la stabulazione, la cura e la quarantena degli animali sono previsti dalla direttiva 86/609/CEE. I locali adibiti a stabulazione degli animali impiegati per la produzione di materiali di partenza di origine biologica devono essere separati dai locali di produzione e di controllo. Lo stato di salute degli animali da cui si ricavano alcuni materiali di partenza deve essere controllato e registrato. Il personale che lavora in questi reparti deve disporre di indumenti speciali e di appositi spogliatoi.

Documentazione

23.    Le specifiche per i materiali di partenza biologici possono necessitare di documentazione aggiuntiva riguardante la fonte, l’origine, la parte e/o il costituente dell’animale utilizzato, il metodo di produzione del materiale di partenza ed i controlli utilizzati, in particolare quelli microbiologici. Per i nosodi, l’identità della materia prima deve essere attestata da una relazione sulla rimozione chirurgica del tessuto, redatta da un professionista esperto in materia o da rapporti stilati da laboratori specializzati.

Produzione

Materie prime

24.    È necessario che la fonte, il luogo di origine e l’idoneità delle materie prime siano chiaramente definiti; qualora i saggi necessari fossero di lunga durata, può essere permesso trattare la sostanza di partenza prima di disporre dei risultati delle prove. In ogni caso il rilascio dei lotti di prodotto finito è condizionato ai risultati soddisfacenti delle suddette prove.

Materie prime di origine biologica per la produzione di sarcodi (animali sani)

25.    Le materie prime di origine biologica per la produzione di sarcodi devono provenire da animali in salute (v. punto 22) e che hanno raggiunto un determinato stadio di accrescimento, come si desume dalla relativa monografia. Queste materie prime sono prelevate, conservate e trasportate in condizioni di igiene e di asepsi rigorose, per prevenire ogni rischio di contaminazioni batteriche.

Materie prime di origine biologica per la produzione di nosodi (organismi affetti da patologie)

26     Le materie prime di origine biologica per la produzione di nosodi devono provenire dalle fonti specificate nella relativa monografia o nel relativo drug master file. Queste materie prime sono prelevate, conservate e trasportate in condizioni di igiene e di asepsi rigorose, per prevenire ogni rischio di adulterazione e contaminazione.

Sistema di lotti di semenze e di banche di cellule

27.    Al fine di evitare modificazioni indesiderate delle proprietà che possono derivare da subcolture ripetute o a generazioni multiple, la produzione di medicinali biologici ottenuti da colture microbiche o cellulari o da propagazione in embrioni e in animali deve essere effettuata impiegando un sistema di lotti di semenze e di banche di cellule, madri e di lavoro.

28.    Il numero di generazioni (duplicazioni, passaggi) tra il lotto di semenze o la banca di cellule e il prodotto finito deve corrispondere ai dati del fascicolo dell’autorizzazione all’immissione in commercio; il passaggio al processo industriale non deve alterare tale relazione fondamentale.

29.    I lotti di semenze e le banche di cellule devono essere adeguatamente caratterizzati e sottoposti alla prova dei contaminanti; è opportuno dimostrare inoltre la costanza delle caratteristiche e della qualità su lotti successivi del prodotto. I lotti di semenze e le banche di cellule devono essere definiti, conservati e impiegati in modo da ridurre al minimo i rischi di contaminazione o di alterazione.

30.    La creazione dei lotti di semenze e delle banche di cellule deve avvenire in ambiente adeguatamente controllato, al fine di proteggere tali lotti e tali banche ed eventualmente di tutelare il personale addetto alla loro manipolazione. Durante la creazione del lotto di semenze o della banca di cellule nessun altro materiale vivente o infettivo (ad es. virus, linee o ceppi cellulari) deve essere manipolato nello stesso reparto o dalle stesse persone.

31.    La stabilità e la riconcilazione dei lotti e delle banche devono essere documentate; i contenitori per la conservazione devono essere chiusi ermeticamente, adeguatamente etichettati e mantenuti a temperatura opportuna; in caso di celle frigorifere, tale temperatura deve essere registrata continuamente, mentre in caso di azoto liquido, essa deve essere controllata adeguatamente; è opportuno registrare qualsiasi deviazione dai limiti fissati e qualsiasi misura correttiva adottata.

32.    La manipolazione del materiale deve essere riservata solo a personale autorizzato, sotto la sorveglianza di un responsabile; l’accesso al materiale immagazzinato deve essere controllato; lotti di semenze o banche di cellule diversi devono essere conservati in modo da evitare eventuali confusioni o rischi di contaminazione incrociata; è preferibile subdividere i lotti di semenze e le banche di cellule e conservare le parti in luoghi diversi, al fine di ridurre al minimo il rischio di perdita totale.

33.    Tutti i contenitori di banche di cellule e di lotti di semenze, siano essi madri o di lavoro, devono essere trattati in modo identico durante la conservazione, dopo di che i contenitori non devono più essere rimessi nello stock.

Criteri operativi

34.    Per gli agenti di coltura è opportuno che sia dimostrata la proprietà di aumentare la crescita.

35.    L’aggiunta di sostanze o di colture in fermentatori o in recipienti di altro tipo e il prelievo di campioni devono avvenire sotto stretto controllo, onde assicurare la continua assenza di agenti contaminanti e il corretto collegamento dei contenitori.

36.    Le operazioni di centrifugazione e di miscelazione di prodotti devono essere adeguatamente confinate, al fine di evitare la propagazione di organismi viventi da parte degli aerosoli eventualmente generati nel corso di tali processi.

37.    Gli agenti intermedi devono essere, se possibile, sterilizzati in situ. Per la normale aggiunta di gas, acidi o alcali, agenti antischiuma, ecc. nei fermentatori si devono impiegare, se possibile, filtri sterilizzanti “in-llne”.

38.    Si deve porre debita attenzione nella convalida di tutti i sistemi applicati per l’eliminazione o l’inattivazione di virus (vedi note orientative CPMP per le linee guida).

39.    Nel casi in cui l'inattivazione o l'eliminazione del virus vengono effettuate durante la fabbricazione, è opportuno adottare adeguate misure onde evitare la ricontaminazione dei prodotti trattati da parte di quelli non trattati.

40.    Una ampia gamma di apparecchiature è impiegata per la cromatografia e, come norma, tali apparecchiature devono essere utilizzate per la purificazione di un solo prodotto e devono essere sterilizzate o sanitizzate tra un lotto e l'altro; deve essere evitato l'impiego delle stesse apparecchiature per diverse fasi della lavorazione; devono essere definiti i criteri di ammissione, la durata di vita e il metodo di disinfezione o di sterilizzazione delle colonne.

Controllo della qualità

41.    I controlli in fase di lavorazione sono particolarmente importanti al fine di garantire la costanza qualitativa dei medicinali di origine biologica; di essi, quelli che sono fondamentali per la qualità (ad es. eliminazione dei virus) e che non possono essere effettuati sul prodotto finito devono essere effettuati in una fase appropriata della produzione.

42.    Può essere necessario conservare, in condizioni adeguate e in quantità sufficiente, campioni di prodotti intermedi, al fine di permettere la ripetizione o la conferma di determinati controlli di lotti.

43.    Per i processi di produzione per cui è necessario un controllo continuo (ad es. per la fermentazione), tali dati devono essere inseriti nella documentazione di controllo del lotto.

44.   In caso di coltura continua, si deve tenere conto in modo particolare dei requisiti sul controllo della qualità relativi a tale metodo.
 

ALLEGATO  3 - COMPLEMENTO DI ORIENTAMENTI PER LA FABBRICAZIONE DEI RADIOFARMACI OMEOPATICI

Premessa

Il materiale di partenza radioattivo può essere acquisito già opportunamente diluito oppure può essere diluito direttamente in officina.

Se tale materiale viene fornito da un’officina di produzione esterna, esso deve essere corredato da un certificato che ne attesti l’innocuità della diluizione fornita. In tal caso, le successive operazioni di diluizione e dinamizzazione possono essere eseguite nei locali normalmente impiegati per tali procedimenti.

Qualora il materiale di partenza radioattivo venga diluito nella stessa officina, dovranno essere applicate le linee guida riportate nel seguente allegato fino a raggiungimento della diluizione innocua.

Principio generale

La fabbricazione e la manipolazione dei radiofarmaci è potenzialmente pericolosa. I tipi di radiazioni emesse e il tempo di dimezzamento degli isotopi radioattivi sono parametri che contribuiscono alla definizione del livello di rischio. Particolare attenzione deve essere posta nella prevenzione di una contaminazione crociata, della ritenzione di contaminanti dei radionuclidi, e nell'eliminazione dei rifiuti. Può essere necessaria anche una particolare attenzione in considerazione del fatto che i lotti dei radiofarmaci sono spesso di piccole dimensioni. Dato il breve tempo di dimezzamento alcuni radiofarmaci sono rilasciati prima del completamento di determinate prove di controllo di qualità. In questo caso assume particolare importanza la valutazione continua della validità del sistema di assicurazione di qualità.

Nota:

Tale fabbricazione deve soddisfare anche i requisiti stabiliti nelle direttive EURATOM che fissano le norme fondamentali relative alla protezione sanitaria della popolazione e dei lavoratori contro i pericoli derivanti dalle radiazioni ionizzanti e devono inoltre soddisfare altre eventuali specifiche stabilite a livello nazionale.

Personale

1.      Tutto il personale (compreso il personale addetto alle pulizie e alla manutenzione) occupato in zone di fabbricazione di sostanze radioattive deve seguire una appropriata formazione per questo tipo di prodotti. Nella fattispecie, il personale deve essere adeguatamente informato e formato sulla protezione contro le radiazioni.

Locali ed apparecchiature

2.      Le sostanze radioattive devono essere conservate, lavorate, confezionate e controllate in strutture dedicate e destinate a questo unico scopo. Gli impianti utilizzati per la fabbricazione devono essere riservati al radiofarmaci. Per la produzione di diluizioni dinamizzate, onde evitare i potenziali rischi di perdite dovute all’operazione di succussione, particolare attenzione deve essere fatta ai contenitori in cui essa viene effettuata; deve essere curata specialmente la progettazione e la verifica dei sistemi di chiusura che debbono essere assolutamente ermetici.

3.      Al fine di contenere le radioattività, la pressione atmosferica deve essere più bassa nei locali nei quali i radiofarmaci risultano esposti rispetto alle zone circostanti. È tuttavia necessario proteggere i radiofarmaci da una contaminazione dall'ambiente circostante.

4.      Per i prodotti sterili la zona nella quale i prodotti o i contenitori possono essere esposti deve rispondere ai requisiti ambientali descritti nel supplemento che riguarda i prodotti sterili. A tal fine può essere necessario prevedere nell’ambiente di lavoro un’aria filtrata a flusso laminare HEPA oppure un sistema di compartimenti a tenuta d’aria. Per soddisfare a questi requisiti possono risultare necessari ambienti di lavoro in contenimento totale. Essi devono essere ubicati in un ambiente che risponda per lo meno alla classe D.

5.      L’aria estratta dalle zone nelle quali vengono manipolate sostanze radioattive non deve essere rimessa in circolo; gli scarichi d’aria devono essere allocati in modo da evitare ogni possibile contaminazione dell’ambiente con particelle e gas radioattivi. Deve essere previsto un sistema che eviti che l’aria entri nelle zone pulite attraverso condotti di estrazione, per esempio quando non è in funzione il ventilatore di estrazione.

Produzione

6.      È necessario evitare la produzione di diverse sostanze radioattive nello stesso ambiente di lavoro e contemporaneamente, e ciò al fine di minimizzare i rischi di contaminazione crociata o di frammischiamento.

7.      La convalida del processo di fabbricazione, i controlli in corso di fabbricazione e il controllo dei parametri di fabbricazione e dell’ambiente risultano particolarmente rilevanti se si deve decidere sull’opportunità di accettare o respingere un lotto o una sostanza prima del completamento di tutte le prove.

Medicinali omeopatici

8       Il monitoraggio della radioattività delle aree di lavorazione deve essere eseguito in continuo durante le operazioni di succussione. Quando - in seguito a diluizione e dinamizzazione - i livelli di radioattività dei prodotti raggiungono la radioattività ambiente, le operazioni successive di manipolazione debbono essere eseguite nelle stazioni normalmente utilizzate per le ulteriori operazioni di diluizione e dinamizzazione, onde evitare il rischio di contaminazione da radionuclei. Il passaggio di tali prodotti da una zona di lavorazione ad un'altra deve essere specificamente descritto e le procedure adeguatamente convalidate per evitare la potenziale contaminazione nel trasporto, nella manipolazione e nel confezionamento dei prodotti.

Controllo della qualità

9.      Anche se i medicinali devono essere distribuiti prima del completamento di tutte le prove, non viene meno l'esigenza di una decisione documentata presa dalla persona qualificata in merito alla conformità del lotto. In questo caso è necessaria una procedura scritta nella quale siano riportati tutti i dati di produzione e di controllo della qualità che devono essere presi in considerazione prima della distribuzione della partita. E' necessaria anche una procedura che descriva le misure che saranno prese dalla persona qualificata qualora dopo la distribuzione della partita i risultati delle prove fossero insoddisfacenti.

10.    Fatte salve eventuali indicazioni contrarie contenute nell’autorizzazione di immissione sul mercato, è necessario conservare campioni di riferimento di ogni partita.

Distribuzione e ritiro

11.    Devono essere conservati gli elenchi della distribuzione al minuto e deve essere prevista una procedura che descriva le misure eventualmente prese per bloccare l'utilizzazione del radiofarmaci difettosi. E' necessario dimostrare che le operazioni di richiamo dei prodotti dal mercato siano operative in tempi molto ridotti.

ALLEGATO  7 - FABBRICAZIONE DI MATERIALI DI PARTENZA OMEOPATICI DI ORIGINE VEGETALE

Premessa

Il materiale di partenza di origine vegetale può essere acquisito dal fornitore o preparato direttamente dall’officina.

Se tale materiale viene fornito da un’officina di produzione esterna, esso deve essere corredato dalle opportune certificazioni analitiche.

Qualora il materiale di partenza vegetale (tintura madre) venga prodotto direttamente in officina,  dovranno essere applicate le linee guida riportate nel seguente allegato.

Principio generale

A causa della loro natura spesso complessa e variabile, del numero e delle piccole quantità di ingredienti attivi definiti, il controllo delle materie prime, lo stoccaggio e la lavorazione assumono una particolare importanza nella produzione di materiali di partenza di origine vegetale.

Raccolta delle piante per la produzione di materiali di partenza di origine vegetale

Materie prime

L'omeopatia fa un ampio uso del regno vegetale. In genere, essa prevede l'utilizzo di piante spontanee allo stato fresco, intendendo con ciò le piante raccolte nel loro habitat naturale, dove possono svilupparsi al meglio, lontano da ogni fonte di contaminazione.

Per le piante allo stato fresco bisogna rispettare le seguenti indicazioni:

1.      Le piante devono essere raccolte preferibilmente di mattina. Se passano varie ore prima che possano arrivare all’officina di produzione, il raccoglitore deve accertarsi che le piante non presentino tracce di pioggia o di rugiada al momento della raccolta. L’umidità, infatti, aumenta il rischio di deterioramento. La raccolta non deve mai essere effettuata quando le piante sono esposte ad un calore intenso.

2.      Il lasso di tempo che intercorre tra la raccolta e la lavorazione non deve essere superiore alle 48 ore, data la deperibilità delle piante allo stato fresco. Qualora i tempi di attesa siano più lunghi, è ammessa l’adozione di particolari trattamenti (congelamento, alcool, etc.).

3.      I raccoglitori devono inoltre essere consapevoli del fatto che:

-   a raccolta diretta in natura delle piante spontanee implica un attento controllo dei siti utilizzati. La conservazione di aree specifiche è strettamente legata alla scelta di siti adatti a certe piante ed alla rotazione dei siti di raccolta nel corso degli anni;

-   le piante o le parti di piante raccolte devono essere fresche e sane, cioè esenti da parassiti o malattie e prive di corpi estranei.

4.      Per facilitare l'identificazione e il controllo botanico delle piante quando arrivano in produzione, i raccoglitori devono allegare alle piante inviate:

-   un ramoscello (spoglio o con foglie o fiori), se la parte raccolta e lavorata è la corteccia;

-   l’intera pianta o, se è troppo ingombrante, una sua sezione aerea o frammento comprensivo, se possibile, della radice, se la parte raccolta e lavorata è la radice.

5.      Talvolta si rende comunque necessario il ricorso alle piante coltivate, nelle seguenti circostanze:

-   quando la pianta spontanea viene usata in quantità tali da mettere in pericolo la sopravvivenza della specie;

-   quando la produzione richiede specie che non si trovano spontaneamente in natura;

-   quando si tratta di piante esotiche adattate, con la conseguente possibilità di usarle allo stato fresco, anziché essere obbligatoriamente costretti ad importare piante essiccate.

6.      Le piante coltivate per uso omeopatico devono essere coltivate nel rispetto di particolari condizioni, che escludano tassativamente l’uso di fertilizzanti chimici, pesticidi, erbicidi, insetticidi e fungicidi. E’ ammesso solo l’uso di fertilizzanti di origine naturale.

Locali

Locali di conservazione

7.      Le piante grezze (ossia non trattate) devono essere conservate in locali separati, ben aerati e protetti contro l'ingresso di insetti e di altri animali, in particolare di roditori. Devono essere adottate efficaci misure per evitare la diffusione di animali o microrganismi eventualmente introdotti nei locali con le piante grezze e per impedire la contaminazione crociata. I contenitori devono essere collocati in modo da consentire la circolazione dell'aria.

8.      Si deve porre particolare attenzione alla pulizia e alla manutenzione dei locali di conservazione, soprattutto in caso di produzione di polvere.

9.      Piante, estratti, tinture e altri preparati, possono richiedere, per la conservazione, particolari condizioni di umidità, temperatura o protezione dalla luce. Tali condizioni devono essere rispettate e controllate.

10.    E’ preferibile che le piante allo stato fresco per uso omeopatico, siano esse spontanee o coltivate, siano inserite in sacchetti di rete o in imballaggi ben aerati, in condizioni tali da mantenere la qualità delle piante e soprattutto da impedirne l’alterazione o il degrado.

Aree di produzione

11.    Speciali accortezze debbono essere prese durante le operazioni di campionamento, pesatura, mescolatura e trattamento di piante grezze quando sono generate polveri, per facilitare la pulizia ed evitare contaminazione crociata, come ad esempio, estrazione di polveri, locali dedicati, etc.

Documentazione

Specifiche per le materie prime

12.    Oltre ai dati elencati nella Guida generale (capitolo 4, punto 4.11), le specifiche per le piante medicinali grezze devono comprendere, se possibile:

A cura del raccoglitore:

Ciascun invio deve essere corredato di un foglio di identificazione con l’indicazione delle principali caratteristiche che servono a distinguere la pianta:

-        nome del fornitore

-        nome della pianta

-        luogo di raccolta

-        data e, se pertinente, ora di raccolta

-        peso

A cura del produttore/importatore:

Il nome botanico completo;

-        i dettagli riguardanti la provenienza della pianta (paese o regione di origine, e dove applicabile, coltivazione, tempo di raccolta, procedure di raccolta, possibili pesticidi usati, etc.);

-        se viene utilizzata la pianta intera o soltanto una parte;

-        se si tratta di pianta secca, deve essere specificato il sistema di essiccamento;

-        la descrizione della pianta e l’esame macro e microscopico;

-        i saggi di identificazione previsti dalla monografia;

-        i metodi appropriati per determinare la possibile contaminazione da pesticidi ed i valori ammessi;

-        saggi per determinare la contaminazione da funghi o microbi, includendo aflatossine e infestazione da parassiti ed i limiti di accettazione;

-        i saggi per i metalli tossici e per possibili contaminanti ed adulteranti;

-        i saggi per materiale estraneo.

Deve essere documentato qualsiasi trattamento impiegato per ridurre la contaminazione fungina/microbica o infestazione di altro tipo, con relative specifiche corredate di informazioni esaurienti circa il metodo, le prove e i limiti per i residui.

Istruzioni di lavorazione

13.    Tali informazioni riguardano le diverse operazioni effettuate sulla pianta greggia, quali essiccamento, frantumazione e cernita e comprendono la durata e la temperatura di essiccamento nonché i metodi usati per controllare le dimensioni dei frammenti o delle particelle; e devono anche essere descritti la setacciatura o altri metodi atti ad eliminare le sostanze estranee.

Per la produzione di droghe vegetali, le istruzioni devono comprendere le seguenti informazioni: base o solvente, tempo e temperature di estrazione, tutte le fasi di concentrazione e tutti i metodi usati. Vedasi anche la linea guida: “Qualità dei prodotti fitoterapici” nel volume III della raccolta “La disciplina relativa ai medicinali nella Comunità europea”.

Produzione di materiale di partenza di origine vegetale (tinture madri, TM)

14.    In omeopatia, le tinture madri costituiscono anche il materiale di partenza per la produzione di diluizioni omeopatiche. La preparazione delle TM deve avvenire in accordo con i metodi prescritti in Farmacopea

-        Per la preparazione di TM di origine vegetale, le piante che arrivano in produzione, dopo essere state identificate, controllate e quindi selezionate, vengono sminuzzate, pesate e trattate opportunamente. Fintanto che la TM non è stata approvata dal laboratorio di controllo, bisogna conservare un campione della pianta.

-        Le attrezzature e le procedure utilizzate per la preparazione delle TM devono garantire la riproducibilità dell’operazione.

-        Il laboratorio di controllo deve accertare la conformità della TM mediante appropriate analisi. Una quantità adeguata della TM deve essere conservata fra i campioni.

-        Le TM devono essere conservate in contenitori ermeticamente chiusi ed in idonee condizioni di temperatura e luce.

Prelievo di campioni

15.    Dato che le droghe grezze sono eterogenee in quanto aggregati di piante, il prelievo dei campioni in questo caso deve essere effettuato con estrema cura da personale specializzato: ciascun lotto deve essere identificato da documentazione propria.

Controllo della qualità

16.    Il personale addetto ai controlli di qualità deve essere specializzato nel campo dei medicinali a base di erbe, al fine di effettuare prove di identificazione e riconoscere eventuali adulterazioni, presenza di crescita fungina, infestazioni, mancanza di uniformità in una partita di piante grezze, ecc.

17.    L'identità e la qualità della preparazione delle tinture madri deve essere saggiata secondo le prescrizioni delle Farmacopee omeopatiche.

ALLEGATO  8 - CAMPIONAMENTO DELLE MATERIE PRIME, DEI MATERIALI DI PARTENZA E DEI MATERIALI DI CONFEZIONAMENTO

Principio generale

II campionamento è un'operazione importante in cui si preleva solo una piccola parte di un lotto. Non si possono trarre conclusioni valide sull'intero lotto, prendendo in considerazione prove effettuate su campioni non rappresentativi. Un corretto campionamento, quindi, è una parte essenziale di un sistema di assicurazione della qualità.

Nota:

Si parla di campionamento nel capitolo 6 della guida alla GMP, dal punto 6.11 al punto 6.14. Queste linee guida supplementari forniscono ulteriori dati sul campionamento delle materie prime e dei materiali di confezionamento.

Personale

1.      Il personale addetto al campionamento deve ricevere una formazione iniziale e periodica in materia di corretto campionamento. Tale formazione deve comprendere:

-        piani di campionamenti,

-        procedure scritte di campionamento,

-        tecniche e apparecchiature per il campionamento,

-        rischi di contaminazione crociata,

-        precauzioni da adottare in caso di sostanze instabili e/o sterili,

-        importanza nel considerare l’aspetto di materiali, contenitori ed etichette,

-        importanza nel registrare qualsiasi circostanza inaspettata o inusuale.

Materie prime e materiali di partenza

2.      L’identità di un lotto completo di materie prime o di materiali di partenza può di norma essere garantita solo se campioni individuali vengono presi da tutti i contenitori e si effettua una prova di identità su ogni campione. È ammesso campionare solo una percentuale dei contenitori se esiste una procedura convalidata per garantire che nessuno dei singoli contenitori di materie prime o di materiali di partenza sia erroneamente etichettato.

3.      Tale convalida deve tenere conto almeno dei seguenti aspetti:

-        natura e stato del fabbricante e del fornitore e loro comprensione dei requisiti GMP dell’industria farmaceutica;

-        sistema di assicurazione di qualità del fabbricante delle materie prime o dei materiali di partenza;

-        condizioni di fabbricazione e di controllo della materia prima o del materiale di partenza;

-        natura della materia prima o del materiale di partenza.

Verificate queste condizioni è ammissibile che una procedura convalidata che esoneri dalla prova d’identità di ciascun contenitore di materia prima o di materiale di partenza in arrivo venga accettata per:

-        materie prime o materiali di partenza derivanti da un unico produttore o da un’unica struttura,

-        materie prime o materiali di partenza provenienti direttamente da un fabbricante o nel contenitore sigillato del fabbricante risultato affidabile da lungo tempo e se regolari controlli del sistema di assicurazione di qualità del fabbricante sono effettuati da parte dell'acquirente (il produttore di medicinali) o da un ente riconosciuto ufficialmente

E’ improbabile che una procedura venga convalidata in modo soddisfacente per:

-        materie prime o materiali di partenza forniti da intermediari tipo agenti la cui fonte di fabbricazione non è conosciuta o non è controllata,

-        materie prime o materiali di partenza destinati a prodotti parentali.

4.      La qualità di un lotto di materia prima o materiale di partenza può essere stabilita prendendo e verificando un campione rappresentativo. I campioni prelevati per una prova di identità possono essere utilizzati per questo scopo. Il numero di campioni presi per le preparazione di un campione rappresentativo devono essere determinati statisticamente e specificati in un piano di campionamento. Anche il numero di campioni rappresentativi deve essere definito, tenendo conto della natura del materiale, della affidabilità del fornitore e della omogeneità del campione composito.

Materiali di confezionamento

5.      Il plano di campionamento per materiali di confezionamento deve tenere conto almeno del requisiti seguenti: la quantità ricevuta, la qualità richiesta, la natura del materiale (per esempio materiali da confezionamento primari e/o stampati), i metodi di produzione e la conoscenza del sistema di assicurazione di qualità del produttore del materiale dovuta dai controlli effettuati. Il numero di campioni prelevati dev'essere determinato statisticamente e specificato in un piano di campionamento.

ALLEGATO  9 - FABBRICAZIONE DI LIQUIDI, CREME E UNGUENTI OMEOPATICI

Principio generale

Liquidi, creme e unguenti possono essere contaminati facilmente da microbi o altri agenti durante il processo di produzione e perciò, devono essere prese misure atte a prevenire ogni contaminazione.

 Locali ed apparecchiature

1.      Si raccomanda l’uso di sistemi a ciclo chiuso di lavorazione e di trasferimento in modo che il prodotto sia protetto dalla contaminazione. I locali di produzione dove i prodotti risultano esposti o i contenitori puliti o aperti dovrebbero essere, di norma, ventilati efficacemente con aria filtrata.

2.      Serbatoi, contenitori, tubature e pompe dovrebbero essere concepiti ed installati in modo da poter essere puliti facilmente ed eventualmente sterilizzati. In particolare, il progetto di impianto dovrebbe comprendere un certo numero di locali dove accumulare i residui di lavorazione.

3.      L’acciaio inossidabile è il materiale preferibile da usare per le parti a contatto con il prodotto.

Produzione

4.      La qualità chimica e microbiologica dell’acqua utilizzata nella produzione dev’essere specificata e controllata. Si dovrà fare attenzione alla manutenzione degli impianti d’acqua per evitare il rischio di proliferazione microbica. Ad ogni sterilizzazione chimica dell’impianto d’acqua dovrebbe seguire un ulteriore lavaggio, convalidato, per garantire l’effettiva rimozione dell’agente sterilizzante.

5.      La qualità dei materiali ricevuti in contenitori dev’essere controllata prima che vengano trasferiti nei serbatoi di stoccaggio.

6.      Bisogna assicurarsi che, trasferendo i materiali per mezzo di tubature, essi arrivino a corretta destinazione.

7.      Materiali che possono spargere fibre od altri contaminanti, ad esemplo cartoni o palette di legno non devono entrare nei locali dove prodotti o contenitori puliti risultano esposti.

8.      Si deve fare attenzione a mantenere l’omogeneità delle miscele, sospensioni, ecc. durante il riempimento. I procedimenti di miscelazione e di riempimento devono essere convalidati. Prestare particolare attenzione all’inizio di un procedimento di riempimento, dopo eventuali interruzioni e alla fine del procedimento per assicurarsi che venga mantenuta l’omogeneità.

9.      Quando il prodotto finito non viene confezionato immediatamente, il periodo massimo di stoccaggio e le condizioni dello stesso devono essere specificati e rispettati.

ALLEGATO 11 - SISTEMI COMPUTERIZZATI

Principio generale

L'introduzione dei sistemi computerizzati nel processi di produzione - compreso lo stoccaggio, la distribuzione e il controllo della qualità - non elimina comunque la necessità di osservare i principi fondamentali espressi altrove nella guida. Nel caso in cui un sistema computerizzato vada a sostituire un'operazione manuale, la qualità del prodotto o la assicurazione della qualità non debbono in alcun modo risultare inferiori. È infatti da tenere presente il rischio che la riduzione del numero di operatori possa comportare l'omissione di importanti aspetti del sistema convenzionale.

Nota:

Per l’elevato numero di articoli, la fabbricazione di prodotti medicinali omeopatici, comprendendo in essa produzione, controllo e distribuzione, può essere gestita in modo ottimale con un efficiente sistema computerizzato opportunamente convalidato.

Personale

1.      È essenziale che vi sia la più stretta cooperazione tra il personale chiave e quello che si occupa dei sistemi computerizzati. Le persone che occupano posizioni di responsabilità debbono avere la formazione appropriata alla gestione e all'impiego di sistemi computerizzati nel settore di loro competenza. Di conseguenza, si dovrà poter disporre delle competenze appropriate, da utilizzare per consulenze su aspetti progettuali e relativi alla convalida, installazione e finanziamento dei sistemi computerizzati.

Convalida

2.      L'ampiezza della convalida dipenderà da un certo numero di fattori, compreso l'impiego cui il sistema è destinato, a seconda che la convalida sia prospettica o retrospettiva e che incorpori o meno elementi di novità. La convalida dovrà venire considerata come parte del ciclo di vita completo di un sistema computerizzato - che comprende gli stadi di pianificazione, definizione, programmazione, verifica, esecuzione, documentazione, monitoraggio e modifica.

Sistema

3.      Bisognerà assicurarsi attentamente che la localizzazione dell’apparecchiatura risulti appropriata e che il sistema non sia soggetto ad interferenze da parte di fattori estranei.

4.      Si dovrà produrre un dettagliato capitolato scritto del sistema (compresi diagrammi, qualora necessario), che verrà tenuto aggiornato. Esso dovrà fornire una descrizione del principi, degli obiettivi, delle misure di sicurezza e della portata del sistema, nonché delle caratteristiche generali delle modalità d’uso dell’elaboratore e delle modalità della sua interazione con altri sistemi e procedure.

5.      L’insieme dei programmi (il software) è una componente critica di ogni sistema informatizzato. L’utilizzatore del software dovrà fare tutti i passi necessari a garantire che esso sia stato prodotto conformemente ad un sistema di assicurazione di qualità.

6.      Il sistema dovrà comprendere, se del caso, sistemi di controllo interno per la verifica della corretta immissione ed elaborazione dei dati.

7.      Prima di venire utilizzato, il sistema destinato all’elaboratore dovrà essere sottoposto ad un controllo approfondito e dichiarato in grado di conseguire i risultati voluti. Nel caso esso vada a sostituire un sistema manuale, sarà necessario far funzionare per un certo periodo i due sistemi in parallelo, come parte della procedura di controllo e convalida.

8.      I dati dovranno venire immessi o corretti solo da personale autorizzato. Tra i metodi atti a scoraggiare l’immissione di dati non autorizzati vi sono l’impiego di parole chiave, di lasciapassare, di codici personali e di un accesso condizionato ai terminali dell’elaboratore. Sarà necessario adottare una procedura definita per l’annullamento e l’eventuale variazione dell’autorizzazione ad immettere e modificare i dati, compresa la modifica delle parole di riconoscimento personali (password). Si dovranno prendere in considerazione i sistemi che consentono di registrare i tentativi di accesso da parte di persone non autorizzate.

9.      Nel caso vengano immessi manualmente dati d’importanza critica (ad esempio il peso e il numero del lotto di una sostanza nel corso della distribuzione), vi dovrà essere un controllo supplementare relativo alla precisione della registrazione effettuata. Il controllo può essere eseguito da un secondo operatore o per via elettronica, con mezzi già convalidati.

10.    Il sistema dovrà registrare l’identità degli operatori che introducono o confermano dati di importanza critica. La facoltà di correggere dati già introdotti dovrà venire ristretta al personale opportunamente designato. Qualsiasi variazione concernente l’introduzione di dati di importanza critica dovrà venire autorizzata e registrata assieme al relativo motivo. Si dovranno prendere in considerazione i sistemi che creano una registrazione completa di tutti i dati immessi e di tutte le variazioni (la cosiddette “audit trail” o procedimento di controllo a ritroso).

11.    Le eventuali modifiche ad un sistema o ad un programma per elaborare dovranno venire realizzate conformemente ad una procedura ben definita, che dovrà prevedere la fasi di convalida, controllo, approvazione e realizzazione della modifica. La modifica dovrà venire realizzata con il consenso del responsabile del settore del sistema in questione, e dovrà venire registrata. Ogni modifica significativa dovrà essere convalidata.

12.    Per la verifica della qualità, dovrà essere possibile ottenere copie stampate comprensibili del dati memorizzati per via elettronica.

13.    I dati dovranno essere protetti con mezzi fisici od elettronici contro eventuali danni dolosi o accidentali, e ciò conformemente al punto 4.9 della Guida. I dati memorizzati dovranno essere controllati al fine di risultare accessibili, durevoli e accurati. Nel caso siano proposte modifiche all’apparecchiatura dell’elaboratore o ai programmi relativi, i controlli sopra citati dovranno essere realizzati con frequenza appropriata al mezzo impiegato per l’operazione di memorizzazione.

14.    I dati dovranno essere protetti realizzando ad intervalli regolari delle copie (“back-up”). Le copie dei dati dovranno essere conservate per tutto il tempo necessario in un luogo differente e dotato di sistemi di sicurezza.

15.    Si dovrà disporre di dispositivi alternativi adeguati per i sistemi che dovranno essere messi in opera in caso di guasto. Il tempo necessario a mettere in funzione i dispositivi alternativi dovrà essere calcolato in funzione di un loro eventuale impiego d’urgenza. Ad esempio, le informazioni necessario per effettuare l’eventuale ritiro di un lotto del prodotto dal mercato dovranno risultare disponibili nel più breve tempo possibile.

16.    Sarà necessario definire e convalidare le procedure da seguire nel caso in cui il sistema si arresti o si guasti. Sarà necessario registrare ogni guasto e ogni operazione intrapresa per porvi rimedio.

17.    Dovrà essere definita una procedura per registrare ed analizzare gli errori e consentire la messa in atto di operazioni correttive.

18.    Nel caso in cui il servizio computerizzato sia fornito da imprese esterne, dovrà essere redatto un contratto che includa una chiara definizione delle responsabilità di tale impresa esterna (cfr. Capitolo 7).

19.    Nel caso in cui il rilascio dei lotti destinati alla vendita o alla distribuzione sia gestito da un sistema computerizzato, questo dovrà essere in grado di riconoscere che il rilascio dei lotti può venire gestito solo da una persona autorizzata, e dovrà identificare e registrare con chiarezza la persona responsabile.

ALLEGATO 13 – FABBRICAZIONE DI MEDICINALI OMEOPATICI PER LA SPERIMENTAZIONE

Introduzione

Le specialità medicinali destinate alla sperimentazione a scopo di ricerca o di ulteriore sviluppo attualmente non rientrano nel campo di applicazione della normativa comunitaria in materia di commercializzazione o fabbricazione dei prodotti.

Tuttavia, nella direttiva 91/356/CEE sulla buona prassi di fabbricazione dei medicinali per uso umano è stato incluso un “considerando” in base al quale gli Stati membri possono esigere la conformità con i principi sulla buona fabbricazione delle specialità medicinali destinate alla sperimentazione clinica. In un documento (III/3044/91) del gennaio 1991 è stato suggerito che è illogico escludere le specialità da sottoporre a sperimentazione dai controlli altrimenti applicabili alle forme farmaceutiche di cui esse rappresentano il prototipo; le osservazioni sollevate in merito dalle parti interessate sono state perlopiù concordi con quanto suggerito.

È stato quindi deciso di redigere il presente allegato alla guida dell'UE alle norme di buona fabbricazione, affinché sia gli Stati membri che hanno introdotto controlli su base volontaria, sia i produttori di specialità medicinali da sottoporre a sperimentazione abbiano un punto di riferimento per consentire lo sviluppo di norme comuni in tutti gli Stati membri.

Attualmente la Commissione sta elaborando un progetto di direttiva sulla sperimentazione clinica e, se si rivelasse necessario, si procederà ad una modifica di questa prima revisione dell'allegato.

Anche i medicinali omeopatici ad uso umano e veterinario utilizzati per la sperimentazione devono essere preparati secondo le  NBF.

Nota:

i principi e molte indicazioni dettagliate della guida alle norme di buona fabbricazione delle specialità medicinali (Volume IV della serie "La disciplina relativa ai medicinali nella Comunità europea") ed altre indicazioni pubblicate dalla Commissione europea (ad es. la convalida dei metodi di inattivazione/eliminazione dei virus) si applicano alla preparazione di specialità medicinali da sottoporre a sperimentazione clinica.

Il presente allegato tratta specificatamente delle procedure di fabbricazione che potrebbero differire nel caso delle specialità medicinali da sottoporre a sperimentazione, le quali di norma non vengono fabbricate secondo metodi prestabiliti e talvolta mancano di netta caratterizzazione nelle fasi iniziali dello sviluppo clinico. L 'allegato contiene anche indicazioni per ordinare, spedire e restituire forniture di medicinali, ricollegandosi direttamente alla guida di buona pratica clinica (revisione del 1° gennaio 1997).

Conduzione aziendale per la qualità

1.      Alcuni processi di produzione di specialità medicinali da sottoporre a sperimentazione ancora sprovviste di autorizzazione all’immissione in commercio potrebbero non essere convalidati al livello altrimenti necessario per una produzione su vasta scala. Per le specialità sterili la convalida dei processi di sterilizzazione dovrebbe essere uguale a quella delle specialità autorizzate ad essere commercializzate. Le specificazioni e le istruzioni per la produzione di specialità medicinali da sottoporre a sperimentazione possono variare nel corso del loro sviluppo. L’aumento della complessità del processo di produzione di tali specialità richiede un sistema di garanzia della qualità estremamente efficace.

2.      Il sistema di garanzia della qualità progettato, applicato e verificato dal fabbricante deve essere oggetto di procedure scritte e conservate dallo sponsor, tenendo conto delle norme di buona fabbricazione concernenti le specialità medicinali da sottoporre a sperimentazione.

3.      Le operazioni di confezionamento ed etichettatura sono spesso effettuate dopo il rilascio del prodotto sfuso e conformemente alle prescrizioni specifiche delle diverse sperimentazioni da effettuare. Queste operazioni sono molto importanti ai fini dell’integrità della sperimentazione clinica. Pertanto, l’autoispezione o le verifiche ispettive esterne, così come definite negli orientamenti comunitari sulla buona prassi clinica e nel paragrafo 9.2. della guida alle norme di buona fabbricazione, costituiscono parte integrante del sistema di garanzia della qualità.

Il personale

4.      Sebbene il numero complessivo degli addetti sia molto probabilmente esiguo, la produzione e il controllo della qualità devono essere effettuati da persone diverse. Tutte le operazioni di produzione devono svolgersi sotto il controllo di un responsabile chiaramente designato. Il personale addetto al rilascio di specialità medicinali da sottoporre a sperimentazione deve essere adeguatamente addestrato sui sistemi di qualità, le norme di buona fabbricazione e i requisiti regolamentari specifici per questo tipo di prodotti e non deve coincidere con il personale addetto alla produzione.

Locali e apparecchiature

5.      Durante la produzione di specialità medicinali da sottoporre a sperimentazione può accadere che diversi prodotti vengano lavorati contemporaneamente negli stessi locali, rendendo ancora più pressante la necessità di ridurre al minimo qualsiasi rischio di contaminazione, compresa la contaminazione crociata, applicando procedure adeguate.

6.      Per fabbricare le specialità particolari di cui al paragrafo 3.6. della guida alle norme di buona fabbricazione può essere accettabile la produzione a campagna invece che all’interno di strutture dedicate e autosufficienti. Poiché la tossicità dei materiali potrebbe essere parzialmente ignota, il fattore igiene assume un’importanza particolare; occorre tenere conto della solubilità della specialità e degli eccipienti nei vari solventi di purificazione.

7.      La convalida del processi asettici presenta problemi specifici in caso di piccoli lotti, poiché il numero di unità riempite potrebbe corrispondere al quantitativo massimo delle unità riempite in produzione. Il riempimento e la sigillatura sono spesso effettuati a mano e presentano quindi grossi rischi per la sterilità, pertanto occorre dedicare particolare attenzione al monitoraggio delle condizioni ambientali.

Documentazione

8.      Le specificazioni (per le materie prime, i materiali di partenza, i materiali per il condizionamento primario, i prodotti semilavorati, sfusi e finiti), le formule di fabbricazione e le istruzioni per la lavorazione e il confezionamento possono subire modifiche nel corso dello sviluppo della specialità medicinale. Ogni nuova versione deve tenere conto dei dati più recenti, della tecnologia del momento e dei requisiti imposti dai regolamenti e dalla farmacopea e deve fare riferimento alla versione precedente per consentire di rintracciare il documento anteriore. Le ragioni delle modifiche devono essere registrate.

9.      Può non essere necessario presentare la formula originale e le istruzioni per la lavorazione, ma ogni operazione di fabbricazione o fornitura deve essere accompagnata da istruzioni e registrazioni scritte in maniera chiara ed adeguata. I dati registrati sono particolarmente importanti per la preparazione della versione finale dei documenti da utilizzare nella fabbricazione di routine

10.    I dati sulla fabbricazione dei lotti devono essere conservati per almeno due anni dalla conclusione della sperimentazione clinica, oppure per almeno due anni dalla sua formale cessazione o per il tempo indicato nei requisiti regolamentari.

Ordine di lavorazione

11.    Può richiedere la lavorazione e/o il confezionamento di un determinato numero di unità ed eventualmente anche la spedizione. Può provenire esclusivamente dallo sponsor ed essere indirizzato al fabbricante di una specialità medicinale da sottoporre a sperimentazione. Deve essere scritto (eventualmente trasmesso per via elettronica) e sufficientemente preciso per evitare qualsiasi ambiguità, essere formalmente autorizzato e contenere un riferimento al fascicolo approvato con le specifiche della specialità in questione.

Fascicolo con le specifiche della specialità medicinale

12.    Tutte le informazioni necessarie per redigere dettagliate istruzioni scritte per la lavorazione, il confezionamento, le prove per la verifica del controllo di qualità, il rilascio dei lotti, le modalità di conservazione e/o spedizione devono essere contenute in un fascicolo con le specifiche della specialità medicinale, che deve essere costantemente aggiornato per garantire la possibilità di risalire alle versioni precedenti della documentazione.

Formule di fabbricazione e istruzioni per la lavorazione

13.    Qualsiasi modifica deve essere apportata in base ad una procedura scritta che deve tenere conto di tutte le possibili implicazioni per la stabilità e la bioequivalenza della specialità medicinale. Le modifiche devono essere autorizzate solo da una persona responsabile ed essere chiaramente registrate.

Istruzioni per il confezionamento

14.    Il confezionamento e l’etichettatura delle specialità medicinali da sottoporre a sperimentazione tendono ad essere più complessi e più passibili di errori (che sono anche più difficili da individuare) rispetto alle specialità autorizzate quando vengono utilizzate etichette “in cieco”. Le procedure di supervisione, tra cui il controllo incrociato delle etichette e la verifica della pulizia delle linee, nonché i controlli indipendenti da parte del personale addetto alla qualità devono essere opportunamente intensificati.

15.    Le specialità medicinali da sottoporre a sperimentazione devono essere confezionate singolarmente per ciascun paziente che prende parte alla sperimentazione clinica. Le istruzioni per il confezionamento si basano sull’ordine di lavorazione. Contrariamente a quanto accade nella produzione su vasta scala di specialità medicinali già autorizzate, i lotti delle specialità da sottoporre a sperimentazione possono essere suddivisi in diversi lotti di confezionamento ed essere confezionati in differenti operazioni a distanza di tempo.

16.    Il numero delle unità da confezionare deve essere specificato prima di iniziare l’operazione, tenendo conto anche del numero delle unità necessarie per effettuare i controlli della qualità e il numero di campioni da conservare. Al termine del processo di confezionamento ed etichettatura occorre effettuare una riconciliazione.

Istruzioni per l'etichettatura

17.    Sulle etichette devono essere indicati:

a)      il nome dello sponsor;

b)      la forma farmaceutica della dose, la modalità di somministrazione, la quantità per unità di dose (con nome/identificazione della specialità e grado/potenza in caso di sperimentazione aperta) ;

c)      il lotto e/o codice per identificare il contenuto e le operazioni di confezionamento;

d)      il numero di identificazione del soggetto sperimentale, se del caso;

e)      le istruzioni per l’uso;

f)       la menzione “da utilizzare esclusivamente per sperimentazioni cliniche”

g)      il nome dello sperimentatore (se non incluso in forma codificata nel codice di riferimento della sperimentazione) ;

h)      un codice di riferimento della sperimentazione che permetta di identificarne il sito e lo sperimentatore;

i)        le modalità di conservazione;

j)        il periodo di validità (data di utilizzo, data di scadenza o, se del caso, di un eventuale riesame) espresso in mese/anno;

k)       la menzione “tenere fuori dalla portata dei bambini” a meno che l’utilizzo sia solo ospedaliero;

La confezione esterna può riportare simboli o pittogrammi atti a rendere più chiare alcune delle informazioni sopra elencate e la dicitura “restituire le confezioni vuote e i prodotti inutilizzati”.

In base all’ordine di lavorazione, possono eventualmente essere indicate ulteriori informazioni, ad esempio qualsiasi avvertimento o istruzione per l’utilizzo della specialità. Di ogni etichetta deve essere conservata una copia da accludere alla documentazione concernente il lotto.

18.    Il condizionamento primario deve riportare le indicazioni di cui al paragrafo 17, lettere da a) a f) se la confezione esterna menziona le indicazioni elencate alle lettere da a) a k).

19.    Se la confezione esterna menziona le indicazioni di cui al paragrafo 17, lettere da a) a k) e il condizionamento primario è in forma di blister o di piccole unità di confezionamento primario (ad es. ampolle) sulle quali non è possibile riportare le indicazioni di cui alle lettere da a) a f), sul condizionamento primario devono almeno comparire le indicazioni di cui alle lettere a), c) e d) e le modalità di somministrazione nel caso delle ampolle.

20.    Nel caso in cui la data di scadenza venga prolungata, occorre apporre un’ulteriore etichetta sulle specialità medicinali da sottoporre a sperimentazione, in cui figuri la nuova data di scadenza e nuovamente il numero di lotto. Tale etichetta può essere sovrapposta a quella originale, tuttavia per agevolare il controllo della qualità non deve andare a coprire il numero di lotto originale. Questa operazione può essere effettuata in loco dagli addetti alla supervisione della sperimentazione o dal farmacista del sito in cui si svolge una sperimentazione, conformemente alle procedure specifiche e standard e, se del caso, sotto contratto. L’operazione deve essere sottoposta ad un secondo controllo. I dati relativi a tale operazione vanno registrati ed allegati alla documentazione della sperimentazione clinica e dei lotti di produzione.

Documentazione di fabbricazione e di confezionamento dei lotti

21.    I dati concernenti la fabbricazione e il confezionamento dei lotti devono essere registrati in maniera sufficientemente dettagliata per consentire di ricostruire accuratamente la sequenza delle varie operazioni. Questa documentazione deve contenere qualsiasi osservazione pertinente che può aumentare le conoscenze sulla specialità, migliorare le operazioni di fabbricazione e giustificare le procedure seguite.

Produzione

Materie prime e materiali di partenza

22.    L’affidabilità della produzione nel tempo può dipendere dalla qualità delle materie prime e dei materiali di partenza utilizzati, le cui proprietà fisiche e chimiche devono essere definite, documentate nelle relative specificazioni e verificate. Le specifiche devono essere espresse nel modo più esauriente possibile in funzione delle attuali conoscenze scientifiche ed essere periodicamente riesaminate con l’evolversi della sperimentazione e all’occorrenza aggiornate.

23.    Devono essere fornite informazioni dettagliate sulla qualità delle materie prime e dei materiali di partenza per poter riconoscere ed eventualmente decidere di apportare modifiche alla produzione.

Operazioni di fabbricazione

24.    Nella fase di sviluppo non sempre è possibile utilizzare procedure convalidate, quindi è più difficile individuare in anticipo i parametri critici e i controlli in linea che permetterebbero di tenere sotto controllo tali parametri. In questo caso di norma è possibile dedurre i parametri provvisori di produzione e i controlli in linea dall’esperienza acquisita con specialità affini. Il personale con mansioni di alta responsabilità deve prestare particolare attenzione in modo da sapere impartire le necessario istruzioni, adattandole costantemente in funzione dell’esperienza acquisita nel corso della produzione.

25.    La riconciliazione è una parte essenziale del controllo delle operazioni di fabbricazione. Le rese teoriche e quelle effettive devono essere confrontate e le differenze anormali esaminate attentamente.

26.    L’inattivazione/eliminazione dei virus o di altre impurità di origine biologica, ove necessario, devono essere pari a quelle effettuate per le specialità medicinali già autorizzate alla vendita. Le procedure di igiene devono essere molto severe e concepite come se nulla fosse noto sulla tossicità della specialità medicinale da sottoporre a sperimentazione. Qualora alcuni processi, ad es. la fase di miscelazione, non fossero stati convalidati, potrebbero risultare necessari ulteriori controlli della qualità.

Principi applicabili alla specialità medicinale di confronto

27.    Negli studi che prevedono il confronto di una specialità medicinale da sottoporre a sperimentazione con una specialità già autorizzata occorre prestare attenzione per assicurare l’integrità e la qualità della specialità di confronto (forma farmaceutica definitiva, materiali di confezionamento, modalità di conservazione, ecc.). Quando si rendono necessario importanti modifiche al prodotto, devono essere resi disponibili dati (concernenti la stabilità, la dissoluzione comparativa, la biodisponibilità) a dimostrazione che tali modifiche non alterano significativamente le caratteristiche originali di qualità del prodotto.

28.    Poiché la data di scadenza sulla confezione originale è stata definita per la specialità medicinale in quella determinata confezione e non può valere qualora il prodotto venga riconfezionato in un contenitore diverso, spetta allo sponsor definire una data di utilizzo da indicare sull’etichetta, tenuto conto della natura del prodotto, delle caratteristiche del contenitore e delle modalità di conservazione a cui tale specialità potrebbe essere assoggettata. La nuova data di utilizzo non può eccedere la data di scadenza della confezione originale. In assenza di una data entro la quale il prodotto rimane stabile, oppure se la stabilità non viene seguita nel corso della sperimentazione, tale data non può superare il 25% del periodo rimanente tra la data di riconfezionamento e la data di scadenza indicata dal fabbricante sul contenitore originale del prodotto sfuso oppure, in funzione di quanto si verifichi prima, non può superare i sei mesi dalla data di riconfezionamento.

Codice di randomizzazione

29.    Le procedure devono descrivere le modalità di determinazione, distribuzione, gestione e mantenimento del codici di randomizzazione utilizzati nel confezionamento di specialità medicinali da sottoporre a sperimentazione.

Operazioni per la sperimentazione in cecità

30.    Per consentire la corretta identificazione delle specialità da somministrare in cecità, occorre predisporre un apposito sistema, il quale, assieme al codice e alla lista di randomizzazione deve consentire la corretta identificazione della specialità medicinale, inclusa ogni necessaria operazione di rintracciamento dei codici e dei lotti della specialità prima dell’operazione di attribuzione “in cieco”.

31.    Vanno conservati alcuni campioni delle specialità medicinali già attribuiti per la sperimentazione in cecità.

Controllo della qualità

32.    Poiché i processi possono non essere standardizzati o completamente convalidati, la verifica del prodotto finito assume maggiore importanza per garantire che ciascun lotto sia conforme alle specificazioni richieste.

33.    Il controllo della qualità deve mirare in particolare a verificare la conformità con le specificazioni inerenti all’efficacia delle specialità medicinali, in particolare:

-        precisione della dose terapeutica o unitaria: omogeneità, uniformità del contenuto;

-        rilascio dei principi attivi: solubilità, tempo di dissoluzione, ecc.

-        valutazione della stabilità, se necessario in condizioni di accelerazione e sollecitazione, determinazione delle modalità preliminari di conservazione e periodo di validità della specialità.

Se necessario il controllo della qualità deve anche prevedere la verifica della somiglianza di aspetto, odore e sapore delle specialità da somministrare in cecità.

34.    Devono essere conservati campioni di ciascun lotto di produzione sotto la responsabilità del fabbricante o dell'importatore che ha immesso il lotto nel mercato comunitario. Tali campioni vanno conservati nel condizionamento primario utilizzato per lo studio o in un contenitore adatto a conservare la sostanza sfusa per almeno un anno oltre la data di scadenza o per due anni dalla conclusione della sperimentazione clinica (dei due vale il periodo più lungo). Se il campione non viene conservato nel condizionamento utilizzato per lo studio, occorre fornire informazioni sulla stabilità della sostanza per giustificare il periodo di validità.

Rilascio dei lotti

35.    Il rilascio della specialità medicinale avviene spesso in due fasi: prima e dopo il confezionamento finale:

-        valutazione del prodotto sfuso: deve includere tutti i fattori rilevanti, tra cui le condizioni di produzione, i risultati delle verifiche in linea, una revisione della documentazione di produzione e la conformità con il fascicolo contenente le specifiche della specialità e con l’ordine di lavorazione.

-        valutazione del prodotto finito: deve includere, oltre a quanto indicato per il prodotto sfuso, tutti i fattori rilevanti, tra cui le condizioni di confezionamento, i risultati delle verifiche in linea, una revisione della documentazione di confezionamento e la conformità con il fascicolo contenente le specifiche della specialità e con l’ordine di lavorazione.

Libera circolazione

36.    Dal momento in cui le specialità medicinali da sottoporre a sperimentazione vengono rilasciate (”lasciapassare tecnico”) da personale adeguatamente qualificato, non è giustificata l’imposizione di successive analisi se la specialità viene spedita in un altro Stato membro, a condizione che la specialità in questione sia accompagnata da documentazione comprovante l’esecuzione di analisi di controllo e il rilascio del prodotto nello Spazio economico europeo.

37.    Fabbricazione e analisi affidate a terzi

38.    Il contratto deve indicare chiaramente, tra l’altro, che le specialità medicinali sono destinate alla sperimentazione clinica. Le parti contraenti devono lavorare in stretta collaborazione.

Contestazioni

39.    Le conclusioni di qualsiasi indagine effettuata in seguito a contestazione devono essere oggetto di discussione tra il fabbricante e lo sponsor (se non coincidono), oppure tra la persona responsabile designata dal fabbricante e la persona responsabile della sperimentazione clinica in questione, allo scopo di valutare le eventuali ripercussioni sulla sperimentazione e sullo sviluppo della specialità medicinale.

Ritiro e restituzione

40.    Occorre prevedere una procedura che consenta di rintracciare le specialità medicinali da sottoporre a sperimentazione (ad es. in caso di ritiro di prodotti difettosi o di restituzione dei prodotti a sperimentazione conclusa o per scadenza della validità) e di documentare questa fase. Tale procedura deve essere nota allo sponsor, allo sperimentatore, e agli addetti al controllo oltre che al responsabile del ritiro.

Spedizione - Restituzione - Distruzione

41.    Queste operazioni vanno effettuate in base ad una procedura scritta.

Spedizione

42.    La spedizione delle specialità medicinali da sottoporre a sperimentazione viene effettuata in base agli ordini impartiti dallo sponsor nell’ordine di consegna.

43.    Le specialità medicinali da sottoporre a sperimentazione vengono inviate ad uno sperimentatore solo dopo una procedura di rilascio che prevede due fasi: il rilascio del prodotto dopo il controllo della qualità (”lasciapassare tecnico”) e l’autorizzazione ad utilizzare il prodotto concessa dallo sponsor (”lasciapassare regolamentare”). Entrambe le fasi devono essere registrate e i relativi dati conservati.

44.    La confezione deve garantire l’integrità del prodotto durante il trasporto e in depositi intermedi. Eventuali aperture o manomissioni delle confezioni devono essere immediatamente rilevabili.

45.    Lo sponsor deve accertarsi che il prodotto venga consegnato in condizioni adeguate al giusto destinatario, che deve accusare ricezione.

46.    Deve essere conservato un inventario dettagliato delle spedizioni effettuate dal fabbricante, in cui i destinatari siano chiaramente identificati.

47.    Le specialità medicinali da sottoporre a sperimentazione possono essere trasferite da un sito di sperimentazione all’altro solamente in via eccezionale e solo nel caso di specialità molto costose, disponibili per la sperimentazione in quantità limitata o in caso di emergenza. Tali trasferimenti devono rispettare procedure standard che prevedano la differenziazione delle possibili località di provenienza della specialità da trasferire (dal magazzino controllato dallo sponsor, dalla farmacia di un sito di sperimentazione, o dallo sperimentatore). Se la specialità da trasferire si trova presso lo sperimentatore e non nella farmacia, devono essere prese particolari precauzioni e attuati controlli prima di utilizzarla in un altro sito di sperimentazione. Nella maggior parte dei casi, la specialità dovrà essere restituita allo sponsor affinchè possa rietichettarla e riesaminare le specificazioni del prodotto finito per garantirne l’idoneità al nuovo uso e al nuovo rilascio.

Restituzione

48.    Le specialità medicinali da sottoporre a sperimentazione devono essere restituite in base a condizioni prestabilite definite dallo sponsor e specificate in procedure scritte approvate dal personale autorizzato.

49.    Le specialità medicinali da sottoporre a sperimentazione restituite devono essere chiaramente identificate e conservate in un’apposita area. Devono essere conservati i dati di tutte le specialità restituite.

Distruzione

50.    Lo sponsor deve provvedere alla distruzione delle specialità medicinali usate, pertanto le specialità medicinali da sottoporre a sperimentazione non devono essere distrutte dal fabbricante senza autorizzazione scritta dello sponsor.

51.    Le operazioni di registrazione della distruzione devono essere effettuate in modo tale da poterne dare un rendiconto. I dati devono essere conservati dallo sponsor. La distruzione deve essere effettuata solo a conclusione della sperimentazione clinica e dopo la stesura della relazione finale.

52.    Qualora il fabbricante riceva l’incarico di distruggere le specialità medicinali, deve presentare allo sponsor una certificazione dell’avvenuta distruzione o una ricevuta equivalente. Questi documenti devono indicare chiaramente i lotti e/o il numero dei pazienti interessati e i quantitativi effettivamente distrutti.

ALLEGATO A: NORME PARTICOLARI PER LA PRODUZIONE DI PICCOLE SERIE

Premessa :

La produzione omeopatica prevede per le sue peculiarità la preparazione di lotti costituiti da poche unità (non più di 12) fino ad una singola unità (personalizzazione di alcune terapie).

Ciò nonostante le NBF devono essere applicate pur con gli opportuni adeguamenti.

Pertanto quando le piccole serie non vengono preparate negli stessi stabilimenti in cui vengono prodotte le serie di dimensioni industriali, devono comunque essere rispettate le indicazioni dei paragrafi seguenti.

Qualora le produzioni di piccole serie derivino da una ricetta medica, il fabbricante deve conservare copia della ricetta medica e allegarla alla documentazione di produzione.

Locali  

La preparazione delle piccole serie può avvenire in un locale apposito dotato di zone separate per la preparazione delle varie forme farmaceutiche o può avvenire sempre in zone separate nei locali adibiti alla produzione.

Personale  

Il personale addetto alla preparazione delle piccole serie deve essere opportunamente formato per svolgere “la peculiarità” del suo lavoro con mezzi semplici ed in piena autonomia.

Documentazione 

Nella produzione omeopatica il rendiconto di fabbricazione ed il rendiconto di confezionamento dei lotti possono assumere un aspetto particolare che tenga conto dell’elevata quantità di lotti prodotti, anche formati da una sola unità. In relazione a tale tipo di produzione è comunque indispensabile avere una procedura scritta ed una documentazione che indichi i dati relativi alla produzione ed al controllo di tali prodotti. In ogni caso deve essere assicurata la tracciabilità completa dei lotti.

Per un lotto di piccole serie viene richiesta una registrazione  verificata e approvata dal direttore tecnico, che comprenda numero di lotto e i dati essenziali del prodotto e dei componenti attivi.

Attrezzature

Le attrezzature per le piccole serie devono essere estremamente specifiche e semplici da pulire per potere rapidamente passare da una preparazione all’altra.

Controcampione 

Per un lotto di piccole serie, la necessità di conservazione del controcampione è legata alle caratteristiche del prodotto e definite da apposite procedure.

GLOSSARIO

GLOSS

Le definizioni del presente glossario riguardano i termini adottati nella presente guida; questi possono avere significati differenti in altri contesti.

AGENTI BIOLOGICI

Microrganismi, compresi i microrganismi ottenuti mediante ingegneria genetica, colture di cellule ed endoparassiti, patogeni oppure no.

AREA CONTENUTA

Un'area progettata e funzionante (e munita di sistemi appropriati di trattamento e filtraggio dell'aria) in modo tale da evitare la contaminazione dell'ambiente esterno da parte di agenti biologici provenienti dall'area stessa.

AREA CONTROLLATA

Un'area progettata e funzionante in modo tale da poter tenere sotto controllo l'introduzione di una contaminazione potenziale (può essere sufficiente un sistema di ingresso dell'aria vicino al grado D) e le conseguenze di un'emissione casuale di organismi vivi. Il livello del controllo esercitato deve essere commisurato alla natura degli organismi utilizzati nel processo. L'area deve essere perlomeno mantenuta ad una pressione negativa rispetto all'ambiente esterno immediato e deve consentire una rimozione efficace di piccole quantità di contaminanti presenti nell'aria.

AREA PULITA

Un'area in cui si attui un determinato controllo particellare e batterico dell'ambiente, realizzata ed utilizzata in modo da ridurre l'introduzione, la produzione e la ritenzione di contaminanti nell'area stessa.

Nota:

Le varie classi di controllo dell'ambiente sono definite nelle linee guida supplementari per la fabbricazione di medicinali sterili.

AREA PULITA/CONTENUTA

Un'area progettata e funzionante in modo tale da garantire contemporaneamente i livelli previsti per l'area pulita e per quella contenuta.

BANCA DI CELLULE

Sistema di banca di cellule: questo sistema consente di fabbricare lotti successivi di prodotto mediante coltura di cellule derivate dalla stessa banca madre di cellule (interamente caratterizzate quanto a identità e assenza di contaminazione). Per preparare la banca di lavoro si utilizzerà una serie di contenitori provenienti dalla banca madre. Il sistema di banca di cellule è convalidato per un livello di passaggio o un numero di raddoppiamenti della popolazione che va oltre quello ottenuto con una produzione normale.

Banca madre di cellule: una coltura di cellule (interamente caratterizzate) distribuite in contenitori diversi nell'ambito di un'unica operazione, lavorate in modo da garantirne l'omogeneità e conservate in modo da garantirne la stabilità. La banca madre di cellule si conserva generalmente ad una temperatura di - 70 °C o inferiore.

Banca di lavoro di cellule: una coltura di cellule derivata dalla banca madre di cellule e destinata alla preparazione di colture di cellule da produzione. La banca di lavoro di cellule si conserva generalmente ad una temperatura di - 70 °C o inferiore.

BIOGENERATORE

Un sistema contenuto, per esempio un fermentatore, nel quale si introducono agenti biologici unitamente ad altro materiale per influire sulla loro moltiplicazione o sulla loro produzione di altre sostanze in seguito a reazione con altro materiale. I blogeneratori sono generalmente provvisti di dispositivi di regolazione, controllo, allacciamento, aggiunta di materiale e rimozione di materiale.

BOMBOLE

Un contenitore destinato a contenere gas in pressione (gas permanenti o liquefatti).

CALIBRAZIONE

L'insieme di operazioni per stabilire, in determinate condizioni, il rapporto tra i valori indicati da uno strumento o un sistema di misura e il corrispondente valore relativo ad una sostanza standard.

COLTURA DI CELLULE

II risultato dello sviluppo in vitro di cellule isolate da organismi multicellulari.

COMPARTIMENTO A TENUTA D'ARIA

Uno spazio chiuso dotato di due o più porte e frapposto tra due o più ambienti (che differiscano ad esempio per la classe di pulizia dell'aria) allo scopo di tenere sotto controllo la circolazione dell'aria tra gli ambienti suddetti quando occorra entrarvi. Una camera di equilibrio è progettata per persone o merci ed utilizzata di conseguenza.

CONFEZIONAMENTO

Tutte le operazioni, incluse quelle di riempimento e di etichettatura, cui viene sottoposto un prodotto sfuso per trasformarlo in prodotto finito.

Nota:

Le operazioni di riempimento in condizioni sterili non andrebbero di norma considerate come facenti parte delle operazioni di confezionamento dato che il prodotto sfuso è costituito dal contenitore primario riempito senza la confezione finale.

CONTAMINAZIONE CROCIATA

Contaminazione di una materia prima o di un prodotto con un'altra materia prima o prodotto.

CONTENIMENTO

L'azione di contenere un agente biologico o un'altra sostanza entro uno spazio determinato.

Contenimento primario: Un sistema di contenimento che impedisce la fuoriuscita di un agente biologico nell'ambiente di lavoro immediato. Esso presuppone l'utilizzazione di contenitori chiusi o di contenitori biologici di sicurezza e procedure di manipolazione sicure.

Contenimento secondario: Un sistema di contenimento che impedisce la fuoriuscita di un agente biologico nell'ambiente esterno o nelle zone di lavoro. Esso presuppone locali con un adeguato sistema di trattamento dell'aria, camere di equilibrio e/o sterilizzatori per l'uscita dei materiali e procedure di manipolazione sicure. In molti casi il contenimento secondario contribuisce a migliorare l'efficacia del contenimento primario.

CONTENITORE CRIOGENICO

Un contenitore destinato a contenere gas liquefatti a temperature estremamente basse.

CONTROLLO DELLA QUALITÀ

Cfr. capitolo 1.

CONTROLLO IN PRODUZIONE

Controlli eseguiti durante la produzione per verificare il processo di produzione e se necessario modificarlo al fine di garantire che il prodotto risulti conforme alle specifiche fissate. Il controllo dell'ambiente o delle attrezzature può venire anch'esso considerato come parte del controllo in produzione.

DOCUMENTO DI REGISTRAZIONE

Cfr. capitolo 4.

DOSSIER CON LE SPECIFICHE DEL MEDICINALE

Documentazione di riferimento contenente tutte le informazioni necessario per redigere le istruzioni scritte dettagliate sulla preparazione, il confezionamento, la verifica del controllo di qualità, il rilascio dei lotti e la spedizione.

FABBRICANTE

Titolare di un'autorizzazione alla fabbricazione ai sensi dell'articolo 16 della direttiva 75/319/CEE.

FABBRICAZIONE

Tutte le operazioni di acquisto di materiali e prodotti, produzione, controllo della qualità, approvazione, immagazzinamento e distribuzione di medicinali con i relativi controlli.

FASCICOLO CON LE SPECIFICHE DELLA SPECIALITÀ MEDICINALE

Fascicolo di dati contenente tutte le informazioni necessarie per redigere dettagliate istruzioni scritte per la lavorazione, il confezionamento, il controllo della qualità, il rilascio dei lotti e la spedizione di una specialità medicinale.

GAS LIQUEFATTI

I gas che, alla temperatura ambiente e alla pressione normale di riempimento, rimangono allo stato liquido nella bombola.

INFETTATO

Contaminato da agenti biologici estranei e pertanto in grado di propagare l'infezione.

LOTTO (O PREPARAZIONE)

Una quantità ben determinata di materie prime, di materiale di confezionamento o di prodotto trattata mediante un processo o una serie di processi che consentano di presumerne l'omogeneità.

Nota

Per portare a termine alcune fasi della fabbricazione può risultare necessario suddividere un lotto in diverse porzioni che vengono successivamente riunite per formare un lotto finale omogeneo. Nel caso della fabbricazione a ciclo continuo il lotto deve corrispondere ad una frazione ben definita della produzione caratterizzata dall'omogeneità voluta.

Per quanto riguarda il controllo del prodotto finito, nella direttiva 75/318/CEE figura la seguente definizione: "Nel controllo del prodotto finito, per lotto di fabbricazione di una specialità medicinale si intende l'insieme delle unità di una forma medicinale che provengono da una stessa massa iniziale e sono state sottoposte ad un'unica serie di operazioni di fabbricazione o a un'unica operazione di sterilizzazione o, nel caso di un processo di produzione in continuo, l'insieme delle unità fabbricate in un determinato periodo di tempo ".

LOTTO DI SEMENZA

Sistema di lotto di semenza: tratta di un sistema che fornisce lotti successivi di un prodotto a partire da uno stesso lotto di semenza madre ad un determinato livello di passaggio. Per la produzione normale si prepara il lotto di semenza di lavoro a partire dal lotto di semenza madre. Il prodotto finale è derivato dal lotto di semenza di lavoro e non ha subito, a partire dal lotto di semenza madre, un numero di passaggi superiore rispetto al vaccino il quale, nel corso degli studi clinici, si è rivelato adeguato per sicurezza ed efficacia. Occorre registrare tutte le fasi, l'origine ed i passaggi, del lotto di semenza madre e di quello di semenza di lavoro.

Lotto di semenza madre: una coltura di microrganismi distribuiti a partire da un nucleo unico in contenitori diversi nell'ambito di una stessa operazione in modo da garantirne l'omogeneità, da evitare la contaminazione e da assicurarne la stabilità. Il lotto di semenza madre allo stato liquido si conserva solitamente ad una temperatura di - 70 °C o inferiore. Il lotto di semenza madre allo stato essiccato congelato si conserva ad una temperatura atta a garantirne la stabilità.

Lotto di semenza di lavoro: una coltura di microrganismi derivati dal lotto di semenza madre e destinati alla produzione. I lotti di semenza di lavoro sono distribuiti in contenitori e si conservano alle condizioni specificate per i lotti di semenza madre.

MATERIALI DI CONFEZIONAMENTO

Qualsiasi materiale impiegato per confezionare un medicinale, ad esclusione degli imballaggi esterni utilizzati per il trasporto o la spedizione. I materiali da confezionamento si suddividono in primari o secondari a seconda che siano destinati o meno a venire a contatto diretto con il prodotto.

MATERIE PRIME

Qualsiasi sostanza impiegata nella produzione di un medicinale, ad esclusione dei materiali di confezionamento.

MEDICINALE

Ogni sostanza o composizione presentata come avente proprietà curative o profìlattiche delle malattie umane o animali.

Sono parimenti considerati medicinali le sostanze o le composizioni da somministrare all'uomo o all'animale allo scopo di stabilire una diagnosi o di ripristinare, correggere o modificare le funzioni organiche dell'uomo o dell'animale.

MEDICINALE A BASE DI ERBE

Medicinale contenente come sostanze attive unicamente materiale proveniente da piante e/o preparati a base vegetale.

NUMERO DEL LOTTO (O DELLA PREPARAZIONE)

Una combinazione numerica o alfanumerica che identifichi in modo univoco un determinato lotto.

ORDINE DI LAVORAZIONE

Istruzione per la lavorazione, il confezionamento e/o la spedizione di un certo numero o quantitativo di specialità medicinali oggetto di sperimentazione.

ORDINE DI LAVORAZIONE

Istruzioni per la lavorazione, il confezionamento e/o la spedizione di un determinato numero di unità della specialità da sottoporre a sperimentazione.

ORGANISMO ESOTICO

Un agente biologico quando la malattia corrispondente non esista in un determinato paese o area geografica o quando la malattia sia soggetta a misure profìlattiche o ad un programma di eradicazione avviato in quel dato paese o area geografica.

PIANTA GREZZA (MEDICINALI VEGETALI)

Una pianta medicinale fresca o essiccata o sue parti.

PIANTA MEDICINALE

Una pianta utilizzata interamente o in parte a scopo medicinale.

PROCEDURE

Descrizione delle operazioni da svolgere, delle precauzioni da prendere e delle misure da effettuare direttamente od indirettamente connesse alla fabbricazione di un medicinale.

PRODOTTO FINITO

Un medicinale che abbia superato tutte le fasi di produzione, ivi compreso il confezionamento nel suo contenitore finale.

PRODOTTO SEMILAVORATO

Sostanza parzialmente lavorata che deve subire altre fasi di lavorazione prima di diventare un prodotto sfuso.

PRODOTTO SFUSO

Qualsiasi prodotto che abbia subito tutte le fasi di lavorazione ad eccezione del confezionamento finale.

PRODUZIONE

Tutte le operazioni relative alla preparazione di un medicinale a partire dal ricevimento dei materiali per arrivare al prodotto finito attraverso le fasi di lavorazione e confezionamento.

QUALIFICAZIONE

Azione consistente nel dimostrare che una data attrezzatura funziona correttamente e da effettivamente i risultati previsti. Al termine validazione viene talvolta attribuito un senso più lato che comprende anche il concetto di qualificazione.

QUARANTENA

Si definiscono in quarantena le materie prime o i materiali di confezionamento ovvero i prodotti semilavorati, sfusi o finiti quando siano isolati fisicamente o con altri mezzi altrettanto efficaci in attesa che si decida se approvarli o scartarli.

RADIOFARMACO

Un medicinale il quale, nella forma pronta per l'uso, contiene uno o più radionuclidi (isotopi radioattivi) inseritivi a scopo medicinale (direttiva 89/343/CEE che estende il campo di applicazione delle direttive 65/65/CEE e 75/319/CEE e che prevede norme aggiuntive per 1 radiofarmaci).

RAMPA

Apparecchiatura destinata al riempimento simultaneo di più bombole di gas a partire da una stessa fonte.

RESTITUZIONE

L'azione di rinviare al fabbricante od al distributore un medicinale che presenti o no un difetto di qualità.

RICONCILIAZIONE

Un riscontro, effettuato tenendo nel debito conto le normali variazioni, dei quantitativi teorici ed effettivi di prodotto ottenuto o di materiali impiegati.

RICUPERO

L'introduzione parziale o totale di lotti precedenti della qualità prescritta in un altro lotto in una fase ben definita della fabbricazione.

RILAVORAZIONE

L'azione di sottoporre nuovamente a lavorazione un lotto di un prodotto od una parte di esso la cui qualità risulti inaccettabile a partire da una fase ben definita della produzione allo scopo di renderne la qualità accettabile con una o più operazioni aggiuntive.

SISTEMA

Termine utilizzato nel senso di modello regolamentato di attività e tecniche interattive riunite in modo da costituire un tutto organizzato.

SISTEMA INFORMATICO

Un sistema comprendente l'inserimento di dati, la loro elaborazione elettronica e la presentazione di informazioni destinate ai rapporti o al controllo automatico.

SPECIALITÀ MEDICINALE DI CONFRONTO

Specialità medicinale da sottoporre a sperimentazione o già in commercio (ad es. controllo attivo), oppure un placebo utilizzati come riferimento nel corso della sperimentazione clinica.

SPECIALITÀ MEDICINALE SOTTOPOSTA A SPERIMENTAZIONE

La forma farmaceutica di un principio attivo o di un placebo sottoposti ad indagine o utilizzati come riferimento nel corso di una sperimentazione clinica, comprese le specialità medicinali con autorizzazione alla commercializzazione se utilizzate o preparate (secondo formula magistrale o confezionate) in forma diversa da quella approvata, o se utilizzate con un'indicazione diversa da quella approvata, o se utilizzate per ottenere ulteriori informazioni in merito ad un uso già approvato.

SPECIALITÀ SOTTOPOSTA ALLO STUDIO

Una forma farmaceutica di una sostanza attiva o di un placebo sottoposto a studio oppure utilizzato come termine di riferimento in uno studio clinico (compreso un medicinale con autorizzazione all'immissione in commercio, quando sia utilizzato o preparato diversamente da quanto previsto nell'autorizzazione).

SPECIFICA

Cfr. capitolo 4.

SPEDIZIONE/CONSEGNA

L'operazione di confezionamento per la spedizione e la consegna delle specialità medicinali ordinate da sottoporre a sperimentazione.

 SPEDIZIONE/INOLTRO

Operazione di preparazione, confezionamento per la spedizione e inoltro delle specialità medicinali previste per sperimentazioni cliniche di cui è stato ricevuto l'ordine di lavorazione.

SPERIMENTATORE

Persona responsabile dell'esecuzione pratica di una sperimentazione, nonché dell'integrità, della salute e del benessere delle persone sottoposte alla sperimentazione durante la sua esecuzione.

SPERIMENTATORE

Persona responsabile dell'esecuzione della sperimentazione clinica in un sito specifico. Se la sperimentazione viene effettuata da un gruppo di persone nello stesso sito, lo sperimentatore è il capogruppo responsabile è può quindi essere definito sperimentatore principale.

SPERIMENTAZIONE CLINICA

Indagine effettuata su soggetti umani volta a scoprire o verificare gli effetti clinici e farmacologici e/o altri effetti farmacodinamici di una specialità da sottoporre a sperimentazione, e/o ad identificare qualsiasi effetto indesiderato dato da una specialità da sottoporre a sperimentazione, e/o a studiarne l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione al fine di stabilirne il grado di sicurezza ed efficacia.

SPERIMENTAZIONE IN CECITÀ

Procedura nella quale una o più parti implicate nello studio sperimentale non sanno a chi viene assegnato il trattamento. La forma di sperimentazione a cieco generalmente implica che il (i) soggetto (i) non sia (no) a conoscenza dell'attribuzione del trattamento, mentre la sperimentazione in doppio cieco implica che ne il (i) soggetto (i), ne lo (gli) sperimentatore (i) e talvolta neppure chi analizza i dati sappia(no) a chi è stato attribuito il trattamento e a chi il placebo.

SPONSOR

Persona od organismo che si assume la responsabilità della preparazione, gestione e/o finanziamento di una sperimentazione clinica.

SPONSOR

Una persona, una società, un'istituzione oppure un organismo che si assume la responsabilità di avviare, gestire e/o finanziare una sperimentazione clinica.

STERILITÀ

Per sterilità si intende l'assenza di organismi viventi. Le condizioni in cui si effettuano le prove di sterilità sono indicate nella farmacopea europea.

STUDIO CLINICO

Studio sistematico di una specialità medicinale eseguito su persone, siano esse pazienti o volontari sani, inteso a individuare o verificare gli effetti di e/o eventuali reazioni dannose alla sostanza oggetto di sperimentazione, e/o esaminarne l'assorbimento, la distribuzione, il

metabolismo e l'eliminazione al fine di definire l'efficacia e la sicurezza della specialità in questione.

TARATURA

La serie di operazioni che stabilisce, in condizioni ben definite, la relazione tra i valori indicati da uno strumento o da un sistema di misura, ovvero quelli rappresentati da una misura fisica, ed i corrispondenti valori noti di un campione di riferimento.

VALIDAZIONE (CONVALIDA)

Azione consistente nel provare, conformemente ai principi della buona fabbricazione, che una procedura, un determinato processo, un'attrezzatura, un materiale, un'attività o un sistema producono effettivamente i risultati specificati (cfr. anche la voce "qualificazione").

Si riportano di seguito alcune definizioni specifiche relative alla produzione di medicinali omeopatici.

DINAMIZZAZIONE

Processo attraverso il quale l’attività biologica di un medicinale omeopatico è aumentata per succussione o triturazione. Vedi anche succussione.

IMPREGNAZIONE

Operazione che consente di fissare una diluizione omeopatica su un supporto inerte (compressa, globulo, granulo, polvere)

MATERIALE DI PARTENZA

Sostanza, prodotto o preparazione che serve come materiale iniziale per la produzione di preparazioni omeopatiche. Il materiale di partenza è generalmente costituito da una tintura madre o un macerato glicerico nel caso di materie prime di origine vegetale o animale; la sostanza stessa nel caso di materie prime di origine chimica o minerale.

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  Il testo di questo provvedimento non riveste carattere di ufficialità e non è sostitutivo in alcun modo della pubblicazione ufficiale cartacea.