L'acido valproico incrementa i livelli di proteina SMN2: una potenziale terapia per la SMA
dott.ssa Brunhilde Wirth, Istituto di Genetica Umana, Università di Bonn, Germania

Il nostro recente lavoro, pubblicato on line su Human Molecular Genetics il 29 luglio 2003 da Brichta ed altri, descrive l'identificazione dell’acido valproico (VPA) quale importante farmaco che ristabilisce lo splicing corretto dell’esone 7 della SMN2 ed stimola la trascrizione di SMN2 già a un dosaggio relativamente basso (0,5-500 µM di VPA). Abbiamo osservato un aumento dei livelli di proteina SMN da 2 a 4 volte dopo il trattamento con VPA nelle colture di fibroblasti di pazienti SMA che avevano rispettivamente 2 o 3 copie del gene SMN2. In un precedente lavoro avevamo già identificato il difetto che causa lo splicing errato dell’esone 7 nella SMN2 (Lorson ed altri, PNAS 1999, 96:6307-11) ed il fattore più importante per lo splicing, in grado di ristabilire lo splicing corretto dell’SMN2 quando è iperespresso, cioè l’Htra2-beta1, (Hofmann ed altri, PNAS 2000, 15: 9618-23 e Hofmann & Wirth, Hum Mol Genet 2002; 17: 2037-49). Anche il livello della proteina Htra2-beta1 è aumentato significativamente grazie al VPA. Questa è una osservazione interessante che ci suggerisce che il VPA agisce sul Htra2-beta1, che da parte sua ristabilisce lo splicing corretto della SMN2. Abbiamo dunque dimostrato che il VPA ha un secondo meccanismo di attivazione, di modo che la quantità totale di RNA SMN2 viene aumentata dopo il trattamento con VPA. Questo doppio meccanismo di attivazione è suggestivo ed importante per il risultato finale, cioè l'aumento da 2 a 4 volte di corretto RNA SMN2.
Inoltre, per dimostrare che la proteina SMN aumenta anche nelle cellule nervose, abbiamo trattato campioni di cervello di ratto. I ratti possiedono soltanto una copia dell’SMN e un processo di splicing corretto. Di conseguenza, come previsto, si è riscontrato un effetto più moderato in tali cellule, dovuto esclusivamente alla stimolazione della trascrizione della SMN.
L'acido valproico presenta il vantaggio di essere un farmaco ben noto, approvato dalle competenti autorità ed usato nelle terapie croniche contro l’epilessia, l’emicrania e la depressione. È ben tollerato dalla maggior parte delle persone, tuttavia in rari casi può avere effetti collaterali compresi danni al fegato e al pancreas e disturbi alla coagulazione sanguigna. Specialmente su bambini con meno di 2 anni il VPA è meno tollerato e la mortalità è di 1:8200, per i bambini tra 3-10 anni si attesta a 1:11200, mentre per i bambini al di sopra dei 10 anni e negli adulti la mortalità è vicina allo zero. La percentuale complessiva di mortalità è di 1:51300 (Bryant AE, Neurology 1986, 40: 465-469).

Attualmente stiamo effettuando un trial clinico su 11 genitori di pazienti SMA per scoprire se c’è un aumento di proteina/RNA SMN dopo il trattamento con VPA utilizzando il dosaggio impiegato nella terapia dell'epilessia. Più in là intendiamo effettuare un trial clinico su bambini SMA.

Agosto 2003

articolo originale
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