Le funzioni immunitarie diminuiscono con l'età. Per tale motivo è stato ricercato se la diminuzione della melatonina connessa al trascorrere degli anni potesse influenzare il sistema immunitario. Tale sistema è costituito da molti diversi elementi cellulari, tra i quali le cellule principali sono i leucociti. Tra questi, le cellule B, produttrici di anticorpi, e le cellule T, prodotte dal timo, una piccola ghiandola posta dietro lo sterno che tende ad atrofizzarsi col tempo, diminuendo quindi drasticamente le difese immunitarie. Un altro elemento al quale e' stata attribuita importanza e' lo zinco, la cui carenza inibisce la funzione delle cellule T.

Gli studi condotti con la melatonina dimostrano che l'ormone influenza la funzione del timo e può modulare il turnover dello zinco⁶⁰. E' stato effettuato un trapianto incrociato di pineale da ratti vecchi in ratti giovani e viceversa. Gli animali vecchi che ricevevano la pineale "giovane" ricostituivano il timo e restauravano le proprie difese immunitarie, mentre negli animali giovani il timo si atrofizzava rapidamente. Inoltre, quando la pineale di ratti era sperimentalmente danneggiata da farmaci, la conseguente diminuzione di melatonina era seguita da una diminuzione di anticorpi, reversibile per somministrazione di melatonina.

Altre osservazioni, che descrivono la somministrazione cronica di melatonina a topi immunodepressi, concludono dimostrando una netta ripresa della risposta anticorpale, e prospettando quindi l'uso terapeutico della melatonina per le condizioni di immunodepressione⁶¹.

Uno studio più recente⁶² pone alcuni elementi per capire il coinvolgimento della melatonina nelle reazioni infiammatorie ed immunologiche. In questo lavoro viene riportato che il recettore nucleare per la melatonina reprime l'espressione genica per la 5-lipossigenasi, un enzima chiave nella biosintesi dei leucotrieni, mediatori delle reazioni infiammatorie ed allergiche.