Francesco Inzirillo |
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Dottore in medicina e Chirurgia |
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BRONCHIOLITE OBLITERANTE |
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E’
un’infiammazione alloimmune e infettiva delle strutture bronchiolari, seguite
da una risposta fibroproliferativa, che conduce all’ostruzione progressiva
delle vie aeree e all’insufficienza polmonare. Uno
dei principali fattori che influenza gli esiti a lungo termine dei trapianti
polmonari è la presenza o l’assenza della sindrome da Bronchiolite
obliterante (BOS). Il
termine BOS fu adottato dalla ISHLT (international Society for Hearth and Lung
Transplantation) per descrivere una disfunzione cronica dell’allotrapianto in
assenza di conferme istologiche.(22) Tale
sindrome è caratterizzata da una progressiva ostruzione delle vie aeree e
presenza di alterazioni istologiche tipiche della bronchiolite obliterante
(Fibrosi bronchiale e bronchiolare) e si ritiene che ciò sia correlato con
episodi ricorrenti di rigetto acuto e/o infezioni. (20) (21) L’incidenza
di BOS è elevata durante i primi due anni post trapianto ma, in ogni modo un
certo rischio persiste indefinitamente. Secondo
i dati provenienti dai più grandi centri trapiantologici, l’incidenza di BO
può raggiungere il 60 – 80% tra i 5 e i 10 anni dopo il trapianto. (19) Dati
più recenti rilevano che circa il 50% dei pazienti sottoposti a trapianto
polmonare, sopravvissuti oltre il terzo mese post-operatorio, svilupperà una
BO. (20) In
ogni modo la BO si verifica in maniera imprevedibile, non può essere
evidenziata in fase preclinica e usualmente non si riesce a trattarla con
successo nel momento in cui si è già resa clinicamente manifesta. (19) Per
questi motivi la BO costituisce la più importante minaccia per la salute e la
sopravvivenza a lungo termine dei soggetti sottoposti a trapianto polmonare e
trapianto cuore polmone. (19) Un
certo numero di manifestazioni, suggeriscono che la BOS è una patologia
immuno-mediata ma, il fatto che altri processi (Polmonite da CMV, ischemia delle
vie aeree) In
definitiva, sembra che tali processi possano essere analoghi alle forme cliniche
e anatomo patologiche di rigetto cronico che è possibile riconoscere in altri
organi solidi trapiantati. Infatti,
la BOS è considerata la manifestazione
del rigetto cronico dell’allotrapianto. Il
grado di deterioramento della funzione polmonare con BOS è variabile. Le
condizioni di alcuni pazienti, infatti, declinano costantemente mentre quelle di
altri si stabilizzano ad un livello funzionale inferiore. Caratteristiche
cliniche
La
manifestazione clinica più consistente è la progressiva perdita della funzione
La
sintomatologia iniziale è spesso subdola, con lo sviluppo graduale di dispnea
da sforzo spesso accompagnata da tosse. In
alcuni pazienti, la malattia è annunziata da un'affezione simile ad una
bronchite virale con tosse, febbre medio bassa e facile faticabilità. Il
quadro clinico globale potrebbe far pensare ad una bronchite asmatica ma, la
risposta ai broncodilatatori e ai corticosteroidi è limitata o del tutto
inesistente. Sebbene
il termine Bronchiolite obliterante possa far pensare ad un interessamento
limitato alle piccole vie aeree, in realtà il coinvolgimento delle grandi vie
aeree è comune e si manifesta con bronchiectasie e superinfezioni da parte di
vari microrganismi, soprattutto Pseudomonas Aeruginosa e Aspergillus Fumigatus,
come in altre sindromi bronchiectasiche. In
molti pazienti la malattia progredisce con una modalità a tappe, con periodi di
perdita progressiva della funzione polmonare alternati a periodi di stabilità e
la Patogenesi
Le
caratteristiche istopatologiche della BO suggeriscono che sono coinvolti due Le
prove per le basi immunologiche derivano da precedenti studi patologici e da
osservazioni che accrescono le evidenze ciniche di un’attivazione alloimmune
durante la BO. Prove
a favore del meccanismo alloimmune Il
più importante fattore di rischio per la BO è il rigetto acuto con infiltrati
perivascolari di linfociti attivati nel contesto del tessuto trapiantato. Si
presume che il rigetto acuto possa giocare un ruolo centrale nella sua
patogenesi, sebbene il suo meccanismo rimane sconosciuto. Recenti
dati suggeriscono che la frequenza, la collocazione temporale, l’intensità e
la durata degli episodi di rigetto possano essere tutti cruciali per l’avvio
della BO. (19) Nella
maggior parte degli studi riportati, il 90% dei pazienti con uno o più episodi
di rigetto acuto di grado III o più e il 95% dei pazienti con tre o più
episodi di rigetto acuto di grado II o più, va incontro a BO. In
contrasto con questi dati, tra i pazienti con episodi di rigetto acuto inferiori
al grado II solo il 18% sviluppa una BO. (19) A
differenza di quanto avviene nel rigetto acuto in cui il bersaglio è
rappresentato dalle cellule endoteliali, nella BO il bersaglio dell’attacco
alloimmune potrebbe essere rappresentato dalle cellule dell’epitelio
bronchiale. (19) Le
cellule che popolano l’organo trapiantato, come linfociti e cellule
dendritiche del donatore e del ricevente, sono intrinsecamente più
immunogeniche rispetto alle cellule epiteliali e potrebbero svolgere un ruolo più
importante nell’iniziazione della risposta alloimmune rispetto alle cellule
epiteliali. Linfociti
derivati dal BAL del ricevente, ottenuti durante il primo mese post-operatorio,
mostrano una reattività PLT HLA-DR correlata, indotta da macrofagi alveolari
irradiati, anche in assenza di rigetto acuto. (19) Si
ritiene pertanto che, precoci interazioni subcliniche tra ospite e donatore
possano determinare una memoria nell’ospite, causa poi di un danno alloimmune
tardivo. La
reattività allogenica dei linfociti del BAL scoperti in assenza di rigetto è
stata significativamente correlata con lo sviluppo di una successiva BO, anche
se non vi è molta concordanza tra i vari studi condotti. Prove
a favore di meccanismi infettivi Diverse
evidenze sono a favore di una patogenesi infettiva del danno delle vie aeree. Il
polmone trapiantato è particolarmente suscettibile alle infezioni. Polmoniti
batteriche e fungine contribuiscono allo sviluppo di bronchiectasie nel danno
alloimmune delle grosse vie aeree. In
alcuni studi, l’infezione da CMV è stata implicata nel rigetto vascolare
cronico di diversi organi solidi trapiantati e più specificamente la polmonite
da CMV è stata correlata all’insorgenza di BO. A
dispetto di ciò, altri studi non rendono evidente la presenza di relazioni tra
queste patologie. Molti
fattori possono essere presi in considerazione per cercare di dare una
spiegazione a questi dati contrastanti. (19) In
primo luogo lo spettro di manifestazioni da CMV, dalla semplice diffusione
asintomatica alla polmonite conclamata, potrebbe creare un range di effetti a
lungo termine sul polmone trapiantato. Prove
a favore del contributo dell’ischemia bronchiale E’
stato ipotizzato che l’insufficienza vascolare bronchiale possa avere effetti
dannosi cronici sulle vie aeree dell’allotrapianto. In
tutti i riceventi, l’ischemia bronchiale è il risultato di due fattori,
l’ischemia dovuta al trasporto e conservazione dell’organo e perdita della
circolazione bronchiale dopo l’intervento. Il
danno ischemico cronico causato dall’interruzione chirurgica della
circolazione bronchiale rappresenta un rischio per l’insorgenza di BO mentre
secondo vari studi, l’ischemia fredda dovuta al tempo necessario per il
trapianto non lo rappresenterebbe. Diagnosi Una
varietà di studi diagnostici può essere effettuata per escludere o confermare
una diagnosi di BO. La
precoce e accurata diagnosi di BO potrebbe permettere di raggiungere un livello
di funzione polmonare abbastanza alto. La
diagnosi di BO rimane comunque difficile, considerando che possono verificarsi
numerose altre complicanze capaci di provocare un declino della funzione
polmonare in maniera analoga alla BO. (20) Esame obiettivo L’esame
obiettivo dell’apparato respiratorio risulta quasi normale nelle fasi precoci
della malattia. Con
la progressione della patologia, possono essere evidenziati ronchi, stridori, e
crepitii. Mentre
l’ostruzione aerea progredisce si riduce proporzionalmente l’escursione
diaframmatica e dunque la penetrazione d’aria. Sebbene
questi reperti siano molto comuni nella popolazione generale, il loro
rinvenimento in trapiantati polmonari deve immediatamente fare insorgere il
sospetto di BO. Diagnostica
per immagini Nelle
fasi iniziali di BO, la radiografia del torace è tipicamente normale ma, in
seguito alla progressione della patologia, la radiografia del torace può
rivelare una riduzione dei volumi polmonari e/o fibrosi. (20) In
trapiantati polmonari è comune rilevare alcune anomalie quali, opacità
irregolari (atelectasie lineari) e altre immagini compatibili con bronchiectasie. In
generale, comunque, i campi polmonari rimangono liberi da infiltrati
parenchimali, (in assenza di polmoniti) e ciò riflette la precisa
localizzazione della malattia sulla cartilagine delle vie aeree con risparmio
degli alveoli. La TC mostra comunemente la presenza di bronchiectasie e potrebbe rivelare la presenza di varie altre anomalie aspecifiche, tra le quali la riduzione della trama vascolare che si restringe verso i bronchi periferici, l’ispessimento delle linee settali e poi anche aree d’iperdensità e infiltrati peribronchiale e perivascolari Spesso
è possibile evidenziare tramite HRCT un quadro di “mosaic pattern” che è
espressione dell’interposizione di regioni di parenchima polmonare normale e
regioni di ostruzione che non sono capaci di svuotarsi durante l’espirazione. (23) Ciò
è dovuto all’intrappolamento d’aria nei vari segmenti polmonari in rapporto
al grado di ostruzione delle corrispondenti vie aeree. Le
aree di parenchima polmonare che appaiono normali diventano più radiopache
durante l’espirazione, mentre i segmenti coinvolti rimangono radiotrasparenti
a causa della flogosi e fibrosi che impediscono lo svuotamento bronchiolare. Spesso
possono essere apprezzati una riduzione del numero e del calibro dei vasi
polmonari e ciò è dovuto all’allontanamento del sangue dalle regioni
scarsamente ventilate. (23) La
scintigrafia ventilatoria e perfusionale rivelano l’accumulo centrale del
radionuclide nella porzione ventilata, riflettendo ciò la diminuzione della
ventilazione delle zone periferiche del polmone.(19) Sebbene
possano essere evidenziate anomalie perfusionali, queste sono generalmente meno
marcate rispetto ai difetti ventilatori. Test
di funzionalità polmonare I
test di funzionalità polmonare mostrano, in pazienti con BO, una progressiva In
definitiva, nei pazienti con BO si riscontrano le caratteristiche alterazioni
della curva flusso–volume tipiche delle malattie polmonari ostruttive. (19)
Molti
studi indicano che una diminuzione del FEF 25-75 è anche un marker indicativo
di BO e potrebbe evidenziarsi anche prima del declino del FEV1. (19) Recenti
studi hanno mostrato che l’esecuzione della spirometria a casa consente di
ottenere risultati che sono soddisfacentemente analoghi a quelli ottenuti
mediante indagini specialistiche eseguite in clinica e ancora che, tale indagine
presenta una elevata sensibilità nell’evidenziare un deterioramento
progressivo della funzionalità polmonare (22) Broncoscopia
e biopsia polmonare Nonostante
la diagnosi di BO potrebbe essere fortemente suggerita dalla presentazione
clinica, in molti casi comunque, è opportuno avere a disposizione una conferma
istologica della diagnosi prima di iniziare il trattamento, considerando la
significativa tossicità delle diverse scelte terapeutiche disponibili. Le
biopsie sono anche utili per identificare o escludere altre patologie,
alternative o coesistenti (rigetto acuto, polmonite da CMV) che potrebbero
richiedere una terapia adeguata addizionale. Per
la diagnosi di BO, la biopsia transbronchiale ha una sensibilità inferiore
(comunque variabile dal 15% al 60%) rispetto al “gold standard” della
biopsia polmonare a cielo aperto.(19) La
bassa sensibilità è attribuibile alla distribuzione non uniforme delle lesioni
e alla quantità molto scarsa di materiale bioptico generalmente ottenuto. Il
risultato diagnostico si accresce considerevolmente se il numero dei campioni
bioptici è elevato, infatti, molti broncoscopisti cercano di ottenere da 6 a 12
campioni per l’esame. E’
importante potere ottenere adeguati campioni di parenchima alveolato contenenti
bronchioli. Quando le biopsie transbronchiali non sono effettuabili o diagnostici con un quadro clinico confuso, la diagnosi istologica di BO può essere effettuata con la biopsia polmonare a cielo aperto tramite toracotomia o toracoscopia
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"Al contrario del vecchio pregiudizio, il corpo malato non significa
necessariamente una mente malata".
Louis E. Bisch