Sconfiggendo Tolomeo V in battaglia a Panea, Antioco III dà inizio al dominio dei Seleucidi (provenienti dalla zona di Babilonia) in Palestina. Spicca tra questi la figura di Antioco IV Epifane (175-164 a.C.).
Stravagante ma geniale, passa alla storia come figuratipo della persecuzione religiosa (un comportamento, il suo, condizionato anche da questioni politico economiche).
Antioco IV, si batte per un' ellenizzazione forzata (anche con l'appoggio di una parte della classe sacerdotale).
Nel 167 a.C. emana decreti contro il culto giudaico, pena la condanna a morte.
Il Tempio viene profanato e dedicato a Giove Olimpico, la cui immagine viene chiamata abominio della desolazione dalla letteratura apocalittica che nasce in questo periodo (cf. Dn 11, 29-32; cf. anche Mt 24, 15). Sempre di questo periodo sono il martirio del dottore Eleazaro e il supplizio della donna coi suoi sette figli riportato in 2 Mac 6 e 7.
Nel 167-166 a.C. ha inizio la Rivolta Maccabaica che condusse, nel 164, alla ridedicazione del Tempio (a cui si riferisce la Festa delle luci ancor oggi celebrata dagli Ebrei).